Tuberculosis perinatal: Apuntes sobre su manejo

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 23 de Septiembre de 2009)

Con el aumento de la incidencia de tuberculosis en los últimos años, la incidencia de tuberculosis perinatal también esta aumentando. A este hecho se suma que el pico de mayor incidencia de tuberculosis también ha cambiado, desde un pico de incidencia a los 50 años a una edad próxima a los 30 años en la actualidad. Las diferencias inmunológicas del feto y del recién nacido en relación al adulto hacen el diagnóstico de la enfermedad tuberculosa mas complicado durante estos periodos precoces de la vida; además las formas de tuberculosis resistentes a los quimioterápicos habituales son cada día mas frecuentes. En Elizabeth Whittaker and Beate Kampmann. Perinatal tuberculosis: New challenges in the diagnosis and treatment of tuberculosis in infants and the newborn. Early Human Development 84 (12):795-799, 2008; se discuten algunos aspectos de manejo de la tuberculosis perinatal.

Frente a la creencia de Hipócrates, que ha persistido hasta el siglo XIX, de que la gestación protegía frente al desarrollo de tuberculosis; recientes estudios han comprobado que la tuberculosis se asocia con mayores índices de hiospitalización antenatal, mayor mortalidad materna, crecimiento intrauterino retardado o parto prematuro.

La sintomatología de la tuberculosis durante el embarazo varia desde mujeres que permanecen asintomáticas, presencia de síntomas leves como letargia o manifestaciones graves de la enfermedad. De cualquier forma las manifestaciones extrapulmonares son mas frecuentes que en la población no gestante y el mantoux con mas frecuencia es negativo, lo que sugiere cierta situación de anergia. Ello conlleva a que habitualmente ocurran retrasos en el diagnóstico. De acuerdo con las guías de tratamiento, toda mujer gestante en contacto con un caso de tuberculosis, con mantoux negativo y radiografía de tórax normal debe tomar quimioprofilaxis. Si hay indicios de tuberculosis activa debe iniciarse tratamiento, algunos autores proponen que si la situación de la gestante lo permite debe retrasarse su inicio hasta el segundo trimestre de gestación; aunque los riesgos de teratogenicidad por el tratamiento no son mayores que los riesgos de mortalidad derivados de la infección tuberculosas activa no tratada.

Aunque la tuberculosis perinatal es extremadamente infrecuente si la gestante o  la madre es adecuadamente tratada; siguiendo las recomendaciones de la OMS debemos de considerar a la madre potencialmente infectiva hasta transcurridos 2-3 semanas de tratamiento. Si el recién nacido recibe lactancia materna se le deben administrar 6 meses de isoniacida, o 3 meses de isoniacida seguido por mantoux, si es negativo se puede administrar la vacuna de BCG y suspender tratamiento. Si el mantoux es positivo debe continuarse la isoniacida durante 6 meses y al finalizar administrar la vacuna de BCG.

Existen controversias en el diagnóstico de tuberculosis congénita con criterios descritos inicialmente en 1935 por Beitzke y revisados en 2002 por Cantwell. Los recién nacidos deben tener lesiones tuberculosas probadas y al menos uno de los siguientes criterios:

• Lesiones en la primera semana de vida.
• Complejo hepático primario o hepatitis granulomatosa caseificante.
• Exclusión de la posibilidad de transmisión postnatal.

La transmisión habitualmente se debe a transmisión hematógena transplacentaria, ingestión por el feto de líquido amniótico contaminado o ingestión/aspiración de secreciones contaminadas durante el trabajo del parto. Debido a las dificultades de determinar el momento exacto en que se produce la infección del recién nacido o del feto, en la actualidad se prefiere el término tuberculosis perinatal al de tuberculosis congénita. El periodo perinatal es una etapa en la que el recién nacido es especialmente vulnerable a la infección tuberculosa, fundamentalmente debido a que en el recién nacido los linfocitos reguladores T CD4+ CD25+ inhiben la respuesta inmunitaria Th1 de células T; además los antígenos de histocompatibilidad de clase II se expresan menos en el recién nacido. En los casos de infección pulmonar primaria, los macrófagos alveolares son la primera línea de defensa de la inmunidad innata frente a la infección tuberculosa, amplificando la respuesta inmunológica. La sintomatología hasta en el 80% de los casos es poco específica, típicamente puede observarse fiebre a las 2-4 semanas de vida, distres respiratorio, letargia y hepatomegalia. La prueba de mantoux es habitualmente negativa en su inicio, si bien repetida a los 3 meses puede ser positiva. Los estudios radiológicos pueden ser sugerentes. Las muestras microbiológicas de aspirado gástrico, liquido ascítico o biopsia de ganglios pueden confirmar el diagnóstico. Sin tratamiento la tuberculosis perinatal es habitualemnte mortal. El regimen de tratamiento estándar incluye una pauta de 2 meses con 4 fármacos (isoniacida, rifampicina, piracinamida y estreptomicina) seguida de 4 meses con isoniacida y rifampicina. Otros autores recomienda continuar el tratamiento hasta 18 meses; sin embargo la duración del tratamiento, debería fundamentarse en datos clínicos y evolutivos del paciente.

 Prof. Dr. José Uberos Fernández 

Trombosis de vena renal

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 3 de Enero de 2011)

Durante el periodo neonatal, las trombosis venosas están representadas fundamentalmente por los trombosis de vena renal. En los últimos 30 años la epidemiología de la trombosis de vena renal se ha modificado en los países desarrollados, donde hasta un 50% de los casos ocurren en recién nacidos prematuros. Aunque la mortalidad continua siendo importante, la mejora de los medos diagnósticos, que permiten un diagnóstico mas precoz, ha permitido disminuir la mortalidad. La incidencia varía según las series, se estima una prevalencia de 2.2 casos por cada 100.000 recién nacidos vivos. Es mas frecuente en recién nacidos varones. Por regla general, la mortalidad no se relaciona de forma directa con la trombosis de vena renal, esta mas relacionada con las causas que motivaron la trombosis como la anoxia y el fallo multiorgánico consecuente.

La fisiopatología de la trombosis de vena renal ha sido descrita con exactitud desde hace varias décadas. La trombosis se inicia en las pequeñas venas del parénquima renal, posteriormente progresa en sentido anterógrado hasta las venas de mayor calibre, vena renal e incluso cava inferior. Algunos autores proponen que la compresión de la vena renal izquierda por la aorta podría explicar la mayor frecuencia de trombosis de vena renal izquierda. El diagnóstico prenatal es posible y supone un aumento de la supervivencia al permitir la instauración de un tratamiento mas precoz. Los principales factores de riesgo de la trombosis de vena renal incluyen:

Anamnesis:

• Antecedentes de trombosis materna (síndrome antifosfolípidos)
• Diabetes materna.
• Cesárea.
• Anoxia perinatal.

Clínicos:

• Catéteres venosos centrales (umbilicales).
• Hiperosomolaridad sérica.

Anomalías de la hemostasia

• Mutación del factor V de Leiden.
• Déficit de proteína C
• Déficit de proteína S
• Déficit de antitromina
• Mutación 20210A de protrombina.
• Hiperhomocistinemia y mutación 677T de la MTHFR.

Anticoagulante lúpico circulante.

Drepanocitosis homocigota.

Aumento de la jipoproteina A.

 

El diagnóstico puede realizarse en las primeras 48 horas de vida. La presentación clásica asocia la presencia de masa abdominal palpable, hematuria macroscópica y trombopenia; aunque alguno de estos hallazgos puede faltar en el momento de realizar el diagnóstico. En algunos recién nacidos se puede iniciar el cuadro con anuria o hipertensión arterial. Sin embargo, no debe olvidarse que la anuria puede ser resultado de una necrosis tubular aguda secundaria a una situación de anoxia. En estos casos la ecografía doppler debe ser sistemática para confirmar el diagnóstico. El aspecto ecográfico del riñón depende del estadio evolutivo de la trombosis. Inicialmente los surcos interlobares e interlobulares pueden aparecer hiperecogénicos como consecuencia de la trombosis de las venas interlobulares. Posteriormente el riñón aumenta de tamaño y se hace globuloso e hiperecogénico con las pirámides hipoecógenas para finalmente perderse la diferenciación corticomedular. El estudio doppler precoz puede demostrar ausencia o disminución de flujo venoso renal y en ocasiones arterial. Se observa siempre un aumento del índice de resistencia arterial que puede adoptar el aspecto de flujo arterial inverso (diastólico). Las glándulas suprarrenales deben ser siempre exploradas, el aumento de tamaño de la glándula, su hiperecogenicidad y mas tarde la hipoecogenidiad, pueden indicar la presencia de hemorragias.

S. D. Marks, M. P. Massicotte, B. T. Steele, D. G. Matsell, G. Filler, P. S. Shah, M. Perlman, N. D. Rosenblum, and V. S. Shah. Neonatal renal venous thrombosis: clinical outcomes and prevalence of prothrombotic disorders. J.Pediatr. 146 (6):811-816, 2005; observan que los trastornos protrombóticos mas frecuentes en neonatos con trombosis de vena renal son las deficiencias de proteína C y S (18%), factor V de Leiden heterocigoto (14%), niveles anormales de factor VIII (7%) y anticoagulante lúpico (7%).  Las manifestaciones clínicas clásicas incluyen hematuria, oligoanuria, masa renal, hipertensión y trombopenia. La trombosis de vena renal relacionada con complicaciones como enfermedad glomerular, disfunción tubular, hipertensión e insuficiencia renal no son infrecuentes. En su diagnóstico la ecografía es una exploración fundamental, los hallazgos habituales reflejan en la forma aguda de presentación un aumento del tamaño renal con distorsión de la diferenciación córtico-medular con ecos lineales a lo largo de las pirámides medulares. Algunos autores describen que durante la primera semana de evolución la ecogenicidad disminuye alrededor de las pirámides y progresivamente la ecoestructura se hace progresivamente mas heterogénea y parcheada, lo que se debe a la presencia de áreas de hemorragia e infarto en la corteza renal. Las calcificaciones son visibles tras 2-3 semanas y se deben a la calcificación de los trombos en el interior de las venas interlobares. Por tanto el aspecto ecográfico del riñón puede variar dependiendo del momento en el que realizamos la exploración. El doppler es utilizado frecuentemente en la evaluación de estos pacientes, en los estadios iniciales, el flujo en venas renales es ausente o reducido y el flujo en arterias renales muestra alta resistencia o un flujo retrógrado al final de la diástole. Tras pocos dias de evolución ocurre retracción de los trombos y puede evidenciarse algún flujo venoso hiliar y en colaterales capsulares. J. K. Kraft, L. R. Brandao, and O. M. Navarro. Sonography of renal venous thrombosis in neonates and infants: can we predict outcome? Pediatr.Radiol., 2010; refieren que la combinación clásica de masa en fosa renal, hematuria y trombopenia se encuentra tan solo en una minoría de pacientes y refieren que la trombosis de vena renal puede ser en una mayoría de pacientes un hallazgo casual en el transcurso de una exploración ecográfica.

Debe completarse el estudio con una ecografía transfontanelar, ya que la presencia de una hemorragia intracerebral contraindicaría el tratamiento anticoagulante. Se propone una dosis inicial con heparina de 0.1 mg/Kg, seguido de una dosis de mantenimiento de 0.9 mg/Kg cada 3 horas, con ajustes posteriores según controles de coagulación.

Tan sólo en 30-35% de los afectados recuperan una función renal normal. La atrofia renal puede ser precoz, observándose en el 66-90% de los casos.

Se recomienda la consulta del artículo S. Dauger, C. Michot, A. Garnier, and M. F. Hurtaud-Roux. Thrombose neonatale des veines renales en 2008. Archives de Pqdiatrie 16 (2):132-141, 2009.

 Prof. Dr. José Uberos Fernández

Trombopenia neonatal

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 17 de Octubre de 2008)

Al final del primer trimestre de gestación el recuento de plaquetas es de 150.000/mm³ y al final del tercer trimestre de gestación el recuento de plaquetas se sitúa entre 150.000 y 400.000/mm³. Hablamos de trombopenia neonatal cuando el recuento de plaquetas se sitúa por debajo de 150.000/mm³. Las trombopenias neonatales leves o moderadas se resuelven espontáneamente sin intervención. Observamos un recuento de plaquetas inferior a 50.000 en el 0.2% de los casos; sin embargo, entre los recién nacidos admitidos en UCI la frecuencia de trombopenia puede llegar al 20%. Los mecanismos que originan trombopenia en el recién nacido son aumento del consumo, disminución de la producción, hiperesplenismo o una combinación de ellos.

El diagnóstico diferencial de las causas de trombopenia neonatal debe realizarse según Susanne Holzhauer and Barbara Zieger. Diagnosis and management of neonatal thrombocytopenia. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 16 (6):305-310, 2011, con las formas de trombopenia neonatal adquiridas y las formas hereditarias.

TROMBOPENIAS ADQUIRIDAS

Trombopenias no inmunes. Dentro de las formas de trombopenia neonatal no inmune distinguimos:

- Hipoxia fetal crónica. La trombopenia neonatal es un hallazgo habitual en recién nacidos de madre diabética, crecimiento intrauterino retardado, síndrome HELLP. La trombopenia es en estos casos es leve o moderada y se resuelve espontáneamente. De forma adicional pueden observarse policitemia y neutropenia.

- Infecciones congénitas. Las infecciones congénitas que producen trombopenia con mas frecuencia incluyen rubeola, citomegalovirus, herpes virus, enterovirus y VIH. La trombopenia es en estos casos moderada y se normaliza en las primeras semanas de vida.

- Infecciones neonatales. En estos casos la trombopenia puede desarrollarse rápidamente en especial durante los episodios de sepsis por Gramnegativos.

- Enterocolitis necrotizante. Hasta el 90% de los pacientes con NEC desarrollan trombopenia grave con sangrado que precisa transfusiones de plaquetas. Se puede predecir el pronóstico de la NEC por la gravedad de la trombopenia.

- Estados de hipercoagulabilidad. El síndrome de Kasabach-Merritt como complicación de un hemangioma puede ser origen de una trombopenia. La trombopenia puede ser igualmente una presentación de trombosis arterial o venosa en el neonato.

- Trastornos metabólicos. La trombopenia puede ser una manifestación de la enfermedad de Gaucher, acidemia metilmalónica, propiónica o isovalérica.

Trombopenias inmunes.

- Trombopenia neonatal aloinmune. Es la causa mas frecuente de trombopenia neonatal grave en neonatos a término. Se observa en 1 caso de cada 1000 recién nacidos. Se debe a la producción materna de un anticuerpo frente a un antígeno plaquetario específico presente en las plaquetas del feto, pero no de la madre. El 75% de los casos en la población caucásica se debe a inmunización HPA-1a. La trombopenia neonatal aloinmune es frecuentemente muy grave con recuentos de plaquetas inferiores a 20.000 y riesgo de hemorragia intracraneal. Su diagnóstico puede realizarse identificando los anticuerpos específicos antiplaquetarios o genotipando el HPA. Dependiendo de la gravedad de la trombopenia el tratamiento puede iniciarse antes de la confirmación de la trombopenia aloinmune. Aunque la indicación de transfusión de plaquetas varia de unos centros a otros por regla general se indica con recuentos inferiores a 30.000 plaquetas en recién nacidos a término. La mayoría de los autores recomiendan realizar controles ecográficos seriados y si se diagnostica hemorragia intraventricular se deben transfundir plaquetas hasta conseguir recuentos por encima de 100.000. Existen controversias sobre la utilidad de la administración de inmunoglobulinas IV al neonato.

- Trombopenia neonatal autoinmune. Algunas madres producen anticuerpos frente a las plaquetas propias y del feto. La terapia con inmunoglobulinas es efectiva

TROMBOPENIAS HEREDITARIAS

Trombopenias con función plaquetaria normal.

- Trombopenia con ausencia de radio (TAR).

- Trombopenia amegacariocítica con sinóstosis radioulnar.

- Trombopenia amegacariocítica congénita, a diferencia de los síndromes anteriores se presenta sin anomalías esqueléticas asociadas.

- Anemia de Fanconi. Los pacientes con anemia de Fanconi pueden desarrollar trombopenia durante el periodo neonatal, aunque lo habitual es que se desarrolle a una edad media de 7 años. Las manifestaciones habituales incluyen pancitopenia, anomalías esqueléticas (displasia de pulgar y radio) e hiperpigmentación de piel.

- Trombopenia autosómica dominante.

- Enfermedad de Von Willebrand tipo 2B. En estos pacientes la disminución de los multímeros de alto peso molecular de Von Willebrand se debe a una unión aumentada del factor de VW mutado con el receptor plaquetario GPIb.

- Púrpura trombocitopénica trombótica. Característicamente los pacientes que se presentan con púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria muestran test de Coombs negativo, anemia hemolítica con reticulocitosis, trombopenia y síntomas neurológicos.

Trombopenias con disfunción plaquetaria.

- Síndrome de Wiskott-Aldrich. Se debe a una mutación en el gen WASP, que se transmite de forma recesiva ligado al cromosoma X. La mutación en la proteina WAS es responsable de la trombopeyesis ineficaz y vida media de las plaquetas acortada. Además de la trombopenia se observan eccema e inmunodeficiencia. Durante los primeros 6 meses de vida los pacientes sufren infecciones bacterianas y virales de repetición.

- Otras formas de trombopenia ligada al cromosoma X. La mutación en GATA1 origina macrotrombocitopenia y diseritropoyesis.

- Síndrome de Chediak-Higashi. Los pacientes con este síndrome presentan albinismo oculocutáneo, infecciones bacterianas recurrentes y plaquetas con gránulos delta grandes (defecto de almacenamiento) y trombocitopenia. Este síndrome se debe a mutación del gen encargado de regular el trafico lisosomal. Su herencia es autosómica recesiva.

- Síndrome de Bernard Soulier. Se caracteriza por la presencia de plaquetas grandes, trombopenia. Se debe a una mutación en heterocigosis o homocigosis del gen que codifica el GPIb. La agregación plaquetaria esta disminuida tras estímulo con ristocetina. La citometría de flujo plaquetaria muestra expresión reducida del receptor GPIb/IX para el factor de Von Willebrand. El tratamiento requiere antifibrinolíticos (tranexámico), desmopresina.

- Síndrome de Jacobsen. Incluye la presencia de anomalías congénitas múltiples, defectos cardiacos y retraso psicomotor. El fenotipo resulta de una delección en 11q23.3. Las plaquetas gigantes con gránulos alfa son características.

 

A efectos prácticos para la identificación de las causas de trombopenia neonatal, clásicamente se distingue entre aquellas que se presentan en las primeras 72 h. de vida y las que se presentan de forma tardía. Independientemente del momento de presentación de la trombopenia, la infección es una causa que siempre debe ser considerada y debidamente descartada. M. Sola-Visner, M. A. Saxonhouse, and R. E. Brown. Neonatal thrombocytopenia: What we do and don't know. Early Hum.Dev. 84 (8):499-506, 2008; revisan las causas de trombopenia neonatal.

Trombopenia de inicio precoz (<72 h): Las trombopenias que se presentan en el recién nacido prematuro sin factores de riesgo de infección o con una historia de preeclampsia materna o crecimiento intrauterino retardado, generalmente son benignas. Si el recuento de plaquetas se normaliza en los siguientes 10 días y el recién nacido permanece clínicamente estable no harán falta evaluaciones posteriores. Por tanto, recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/mm³ en un recién nacido clínicamente grave, es improbable que se deba a insuficiencia placentaria, siendo mas probables otros diagnósticos como la sepsis o la trombopenia neonatal aloinmune. En los casos graves, deben considerarse las formas familiares de trombopenia, para lo que la historia familiar se de considerable ayuda. La radiología de radios ayuda a descartar la presencia de ausencia de radio, en el contexto de un síndrome de ausencia de radios, trombopenia y anemia de Fanconi (se trata de una trombopenia amegacariocítica con sinóstosis radio-ulnar). Las trisomias 13, 18, 21, los síndromes de Turner y Jacobsen y los trastornos metabólicos como las acidemias propiónicas y metilmalónica deben ser igualmente consideradas. 

En ausencia de otros datos clínicos y/o familiares el diagnóstico de trombopenia neonatal aloinmune debe siempre tenerse en cuenta. Se debe al paso de anticuerpos antiplaquetarios desde la madre al feto. Los antígenos plaquetarios se expresan en el feto desde la semana 16 de gestación, estos antígenos pueden originar sensibilización en la madre y causar aloinmunización que es la causa de la trombopenia neonatal aloinmune al transferirse por vía transplacentaria IgG materna desde la madre al feto. Esta entidad fue descrita por primera vez en 1953 por Harrington. M. F. Murphy and J. B. Bussel. Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia. Br.J Haematol. 136 (3):366-378, 2007; revisan las últimas evidencias en el manejo y tratamiento de la trombopenia neonatal aloinmune.

Diversos estudios prospectivos han estimado que hasta un 2% de las mujeres de raza caucásica son negativas para el antígeno plaquetario humano 1a (HPA 1a), de ellas un 10% desarrollan anticuerpos frente al HPA 1a; observándose una fuerte asociación con el HLA-DRw52a. En la práctica la inmunización frente a HPA 1a y HPA 5b son responsables de mas del 95% de las trombopenias aloinmunes en el recién nacido.

El diagnóstico clínico de trombopenia neonatal aloinmune se hace por la presencia de sangrado o la detección casual de trombopenia en una analítica rutinaria, con diagnóstico de exclusión de otras causas de trombopenia.

Tres criterios resultan fundamentales para distinguir la trombopenia neonatal aloinmune de otras causas de trombopenia:

• Trombopenia inferior a 50.000 plaquetas/mm3.
• Hemorragia intracraneal asociado con uno o mas de los siguientes criterios:
  • Apgar al minuto > 5.
  • Peso > 2.2 Kg.
  • Hemorragia postnatal o prenatal documentada.
• Inexistencia de problemas médicos antenatales documentados.

El diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos maternos frente a antígenos plaquetarios, determinación del antígeno plaquetario materno y del recién nacido. En la actualidad las dificultades técnicas de otro tiempo han quedado resueltas al disponerse de anticuerpos monoclonales frente al antígeno plaquetario. Se considera que el riesgo de recurrencia de una trombopenia neonatal aloinmune es del 72% (CI 95%: 46-98%) cuando existe el antecedente de un hermano afectado. En estas gestaciones de riesgo algunos  autores han recomendado realizar una cordocentesis a la 32 semanas de gestación para efectuar un recuento de plaquetas; si el recuento es inferior a 15.000 plaquetas/mm³ recomiendan una transfusión intraútero de plaquetas maternas seguida de la inducción del parto o realización de cesárea en las 6-12 horas siguientes; con este procedimiento los autores comunican cifras de plaquetas después del parto por encima de las 50.000/mm³.

La hemorragia intracraneales es la mayor causa de mortalidad (7%) y morbilidad a largo plazo con alteraciones en el desarrollo psicomotor (21%). El manejo postnatal incluye un rápido reconocimiento y la transfusión de plaquetas en los casos que debutan con hemorragia o con niveles de plaquetas extremadamente bajos. Se recomienda utilizar plaquetas de donantes HPA 1a y HPA 5b negativos, ya que los anticuerpos frente a estos antígeno están implicados en mas del 90% de las trombopenias neonatales aloinmunes. La perfusión de inmunoglobulinas IV al recién nacido son efectivas en hasta el 75% de los casos pero su efecto no se hace notar hasta 24-48 horas mas tarde. La trombopenia se resuelve en 2-6 semanas, según van siendo eliminados los anticuerpos maternos circulantes.

No existen datos que demuestren la efectividad del tratamiento materno con esteroides solos en el manejo de la trombopenia neonatal aloinmune. En las gestaciones de alto riesgo, la administración de inmunoglobulinas IV a dosis de 1 g/Kg en la semana 20-22 de gestación consigue un ascenso en el recuento de plaquetas de 72.000/mm³; no se han demostrado beneficios en la asociación de esteroides a las inmunoglobulinas.

Trombopenia de inicio tardío (>72 h): En estos casos deben considerarse diagnósticos como sepsis bacteriana, fúngica o enterocolitis necrotizante.

Tratamiento de la trombopenia neonatal. Diversos autores recomiendan realizar transfusión de plaquetas al recién nacido sólo cuando la cifra de plaquetas es inferior a 20-30.000/mm³ en recién nacidos clínicamente estables. Se recomienda la transfusión de plaquetas a los recién nacidos de cualquier edad gestacional con menos de 50.000 plaquetas/mm³ si están clínicamente inestables o cuando se trata de recién nacidos prematuros con menos de 1500 g (por el riesgo de hemorragia intraventricular). En los recién nacidos con CID, sangrado activo o tratamiento con indometacina se recomienda transfundir plaquetas ante recuentos por debajo de 100.000/mm³.

La utilización de factores trombopoyéticos es una alternativa al tratamiento transfucional prometedora. Tanto la IL-3, IL-6, IL-11 o la trombopoyetina son factores con reconocida actividad trombopoyética. Hasta la fecha tan sólo la IL-11 recombinante se ha aprobado para uso clínico en USA con la indicación de profilaxis de la trombopenia severa inducida por la quimioterapia.

Prof. Dr. José Uberos Fernández 

Traqueomalacia: Una revisión sobre el tema

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 3 de Octubre de 2005)

El término traqueomalacia hace referencia a una flexibilidad incrementada de la tráquea debida a una disminución o atrofia de las fibras elásticas longitudinales de la pars membranosa de la tráquea, lo que daña la integridad del cartílago y facilita el colapso de la tráquea. Como reflejo de las diferencias entre la presión intratorácica e intraluminal, la tráquea intratorácica se dilata con la inspiración y se estrecha con la espiración. La traqueomalacia no es mas que una exageración de este proceso fisiológico, de forma que el incremento de la presión intratorácica al final de la espiración colapsa la luz de la tráquea intratorácica y dificulta la espiración. K. A. Carden, P. M. Boiselle, D. A. Waltz, and A. Ernst. Tracheomalacia and tracheobronchomalacia in children and adults: an in-depth review. Chest 127 (3):984-1005, 2005, publican una revisión sobre el tema de recomendable consulta.
 

La traqueomalacia puede afectar una pequeña porción de la tráquea o afectar a toda la tráquea; si además se afectan los bronquios el término traqueobroncomalacia debería utilizarse para describir el proceso. Atendiendo a su origen la traqueomalacia se puede clasificar en congénita y adquirida.

La traqueomalacia congénita o primaria es la forma mas frecuente y suele asociarse con la prematuridad, aunque puede observarse en niños a término. Su frecuencia se estima en 1/1500 nacimientos. Diversas enfermedades que originan alteraciones en la formación del matriz de colágeno se incluyen entre las formas primarias de traqueomalacia, es el caso de las condritis y condromalacia. Además se ha relacionado con diversos síndrome genéticos como las mucopolisacaridosis (Tabla 1). La asociación mas frecuentemente encontrada en pacientes con traqueomalacia es la fístula traqueoesofágica.

La traqueomalacia secundaria, resulta de una degeneración del cartílago normal de la tráquea. Entre las causas asociadas con este trastorno las mas frecuentes son secundarias a una intubación prolongada, el resto de las causas puede consultarse en la Tabla 1.

Debe tenerse en cuenta que hasta un 58% de los pacientes con traqueomalacia pueden tener algun defecto cardiológico congénito, de ellos los mas frecuentes con ductus persistente, defectos interventriculares, defecto del arco aórtico, hipoplasia de cavidades izquierdas.

Característicamente los síntomas de la traqueomalacia no están presentes al nacimiento, pero se van instaurando de forma insidiosa durante las primeras semanas de vida. La tos y el estridor espiratorio son las manifestaciones habituales. La tos se origina por la aposición de las paredes anterior y posterior de la tráquea. En casos severos se han descrito, cianosis e hiperextensión del cuello. Diversas circunstancias que incrementen la presión intratorácica como el llanto pueden empeorar el cuadro clínico.

El diagnóstico de sospecha es clínico, su confirmación en los casos mas severos puede requerir la realización de una tomografia computorizada. Se considera que una reducción del diámetro de la traqueo de mas del 50% del habitual es patológica. Otros métodos utilizados en el pasado incluyen la realización de radiografías en inspiración-espiración, traqueo-broncogramas y fluoroscopía.

En su mayoría las opciones terapéuticas pueden resumirse en humidificación del aire inspirado, control sintomático de las infecciones de vías respiratorias altas. En los casos mas severos la traqueostomia puede ser una opción o la presión positiva en la vía aérea. La presión positiva no invasiva puede ser otra opción terapéutica, S. Essouri, F. Nicot, A. Clement, E. N. Garabedian, G. Roger, F. Lofaso, B. Fauroux. Noninvasive positive pressure ventilation in infants with upper airway obstruction: comparison of continuous and bilevel positive pressure. Intensive Care Med. 31 (4):574-580, 2005, han obtenido resultados satisfactorios en lactantes con obstrucción alta de la vía aérea.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Teratomas neonatales

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 13 de Agosto de 2011)

El término teratoma deriva de la palabra griega "teraton" que significa mostruo, fue Virchou en 1869 quien aplicó este término por primera vez a los tumores de la región sacrococcigea. Los teratomas se componen de tejidos ajenos al órgano en que se desarrollan, por lo general procedentes de las tres hojas embrionarias: mesodermos, endodermo y ectodermo. Los tumores pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo, por lo general en la línea media.

Etiología. Se han postulado tres teorías para intentar explicar su etiología. La primera teoria establece su origen en las células pluripotenciales de las células germinales. Esas células se desarrollan entre las células endodérmicas del saco embrionario de la alantoides y midran a las crestas gonadales durante las semanas 4-5 de gestación, algunas de estas células pueden equivocar su destino y originar un teratoma en cualquier punto de la línea media desde el cerebro a la región sacrococcigea. La segunda teoría supone que los teratomas se deben a remanentes de los nodos primitivos. Du rante la semana 3 de gestación, las células de la línea media en la zona caudal se dividen rápidamente diferenciándose en las tres capas embrionarias. La tercera teoría considera a los teratomas como una forma incompleta de gemelaridad.

Clasificación. Anatómicamente los teratomas se pueden clasificar en gondales (testes y ovarios) o extragonadales. Histológicamente se pueden clasificar en maduros o inmaduros, sobre la base de la presencia o no de elementos neuroectodérmicos inmaduros; los teratomas maduros incluyen elemntos tisulares maduros como piel, hueso, pelo, cartílago, glándulas. Los teratomas pueden incluir y desarrollar focos de células malignas, que progresivamente reemplazan y destruyen las cúlas benignas incluidas en el teratoma. El componente maligno mas frecuentemente incluido en un teratoma es el tumor de saco embrionario. La malignidad al nacimiento es infrecuente, aumenta con la edad y en los casos en los que se efectua una resección incompleta del teratoma, de forma que un teratoma maduro puede recurrir años mas tarde de su resección como un tumor de saco embrionario maligno, circunstancia que ilustra suficientemente la necesidad de realizar un seguimiento de estos casos.

Marcadores tumorales. El mas frecuentemente utilizado es la alfa-feto-proteína que es secretada por los tumores de saco embrionario y algunos carcinomas embrionarios. Los valores de alfa-fetoproteína son habitualmente muy altos en el recién nacido y disminuyen con la edad. Este marcador se utiliza para detectar la recurrencia del tumor o la presencia de malignidad. La vida media de este marcador es de 6 días, la persistencia de valores elevados de alfa-fetoproteína suele indicar la necesidad de reintervenir o iniciar quimioterapia. Otros marcadores que pueden estar elevados incluyen la gonadotropina coriónica humana que puede ser producida por los coriocardinomas y mas raramente el antígeno carcinoembrionario. El isómero 1 de la LDH se pueden encontrar elevada en muchos tumores con hallazgos histológicos de tumor de saco endodérmico, disgerminomas y coriocarcinomas.

Los teratomas son habitualmente lesiones aisladas, aunque pueden formar parte de la triada de Currarino que incluye teratomas sacros y presacros y malformaciones anorrectales. Otras anomalías asociadas incluyen anomalías uroigenitales (hipospadias, reflujo vésicouretral y duplicidad vaginal o uterina), luxación congénita de cadera, malformaciones de sistema nervioso central (anencefalia, trigonocefalia, malformación de Dandy-Walker, espina bífida y mielomeningocele), síndrome de Klinefelter (muy relacionado con la presencia de teratoma mediastínico). Menos frecuente es la asociación con trisomia 13 y 21, hernia de Morgagni, defectos cardiacos congénitos, síndrome de Beckwith-Wiedemann y paladar hendido.

Teratoma sacrococcigeo. Es el tumor congénito mas frecuente. Representa el 35-60% de todos los teratomas. Representa una frecuencia de 1/35000-40000 recién nacidos vivos. Predomina en niñas (4:1). Altmann ha clasificado estos tumores en 4 tipos:

Tipo I. Son tumores externos con un mínimo componente presacro.

Tipo II. Son tumores con un componente intrapélvico importante.

Tipo III. Son tumores externos con un componente intrapelvico y abdominal.

Tipo IV. Son tumores enteramente presacros.

El pronóstico se ha relacionado con la edad de la intervención, la presencia de malignidad, ausencia de prematuridad, resección completa del tumor, y el tipo y estadio.

Teratoma mediastínico. Es la segunda localización mas frecuente de los teratomas extragonadales. Se observan desde el periodo de recién nacido a adolescentes, se localizan mas frecuentemente en mediastino anterior, ocasionalmente en mediastino posterior y excepcionalmente el pulmón, pericárdico o intracardiaco. Las lesiones localizadas en mediastino anterior de gran tamaño pueden ser causa de hydrops fetal o compresión de la vía aérea.

Teratoma testicular y ovárico. Se trata de los tumores testiculares benignos mas frecuentes en el recién nacido. Pueden requerir orquiectomía y no precisan de ningún tratamiento posterior. Los tumores pequeños bien capsulados pueden ser resecados de su localización ovárica. Los tumores sólidos son mas frecuentemente inamduros. La quimioterapia se reserva para los tumores muy inmaduros.

En Kokila Lakhoo. Neonatal teratomas. Early Human Development 86 (10):643-647, 2010; se revisan estas y otras localizaciones menos habituales de teratomas neonatales. 

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Alteraciones genéticas en la síntesis de surfactante: Una causa infraestimada de distres respiratorio neonatal

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Agosto de 2009)

El surfactante es un compuesto multimolecular de lipidos (80-90%), entre los que destacan la fosfatitidilcolina, fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol, y hasta un 10-15% de proteínas, de las que un 2-3% son proteínas epecíficas del surfactante (SP-A, SP-B, SP-C y SP-D). Estas proteínas modulas las propiedades tensioactivas de los fosfolípidos, tienen propiedades antinfecciosas y antiinflamatorias y evitan su inactivación por el suero. El metabolismo de SP-B esta ligado al metabolismo de SP-C, de forma que los individuos que tienen un déficit de una proteínas tienen un déficit de la otra asociado. Tanto la síntesis de las proteínas SP, como de la proteínas transportadora transmembrana ABCA3, encargada del almacenamiento del surfactante, están controladas por el factor transcripcional tiroideo (TTF-1), localizado en el retículo endoplásmico de los neumocitos tipo II. Una vez sintetizadas dichas proteínas se asocian a los fosfolípidos para formar el precursor del surfactante en el aparato de Golgi. La síntesis de surfactante sabemos que es cuantitativa y cualitativamente suficiente a partir de las semana 34 de gestación.

Las alteraciones de la síntesis de surfactante podemos clasificarlas en tres grupos:

• Anomalías de la síntesis del surfactante ligadas a la inmadurez pulmonar. Se trata de un déficit transitorio, ya que a partir de los 2-3 días de vida, las células epiteliales alveolares sintetizan cantidades suficientes de surfactante.
• Anomalías por destrucción del surfactante, producido en cantidades suficientes. Esta alteración puede apreciarse tanto en el recién nacido a término como en el adulto.
• Anomalías genéticas del metabolismo del surfactante. De ellas el defecto de SP-B es el defecto mas frecuente.

En R. Epaud, D. Feldmann, L. Guillot, A. Clement. Pathologies respiratoires associées a des anomalies hereditaires du metabolisme du surfactant. Archives de Pediatrie 15 (10):1560-1567, 2008; se revisan las causas genéticas del déficit en la síntesis de surfactante.

Se han podido identificar 5 defectos de SP-B, de las que tres son mutaciones frecuentes; 14 defectos de SP-C, de las que 9 son mutaciones frecuentes; un defecto de ABCA3. La mutación del gen SP-C en la patología pulmonar crónica de la infancia se ha estimado en un 14%; parece que estos defectos están en la actualidad claramente infraestimados.

El defecto de SP-B es la primera causa genética de distres respiratorio neonatal comunicado. El gen de SP-B esta localizado en el brazo corto del cromosoma 2, se expresa en las células no ciliadas del epitelio bronquial y en los neumocitos de tipo II. El gen contiene 11 exones y codifica un propéptido de 381 aminoácidos, que después de glicosilación se transforma en SP-B. Una vez producida se almacena asociada a los fosfolípidos en los cuerpos lamelares y tras ser secretada permite estabilizar la película lipídica reduciendo la tensión de superficie de los alveolos. En el modelo animal se ha podido comprobar que la invalidación del gen de SP-B da lugar a un distres respiratorio al nacimiento letal sin alteraciones de la morfogénesis pulmonar. El examen radiológico puede mostrar infiltrados alveolares difusos, atelectasias con broncograma aéreo o un infiltrado reticular. El análisis del líquido de lavado broncoalveolar por Wester-Blot no permite demostrar SP-B, como la proteína B del surfactante es necesaria para la síontesis de SP-C, la SP-C esta también disminuida, con acumulo de pro-SP-C como una banda de 12 kDa. El examen histológico puede mostrar anomalías alveolares y bronquiales difusas, el aspecto histológico es el de una neumonía intersticial descamativa o una proteinosis alveolar.

El gen de SP-C esta localizado en el brazo corto del cromosoma 8 y contiene 6 exones. La proteína madura se codifica en el exon 2, consta de un propeptido de 197 aminoácidos que es palmitosilado en los cuerpos multivesiculares del reticulo endotelial, precisando de la presencia de SP-B para la formación de la proteína madura que es segregada al espacio alveolar, es una proteína hidrófoba. La inactivación de la SP-C, tiene consecuencias clínicas mucho menos importantes que la de SP-B. El acúmulo del precursor del SP-C, como pro-Sp-C en el retículo endoplasmático de los neumocitos tipo II origina la muerte celular con anomalías secundarias en la morfogénesis pulmonar.

La proteína ABCA3 es una proteína transportadora transmembrana, que de forma similar a la proteína CFTR de la fibrosis quística para el transporte de sodio, se relaciona con el transporte transcelular de surfactante. La inactivación de la ABCA3 en el periodo neonatal es letal con distres respiratorio y cianosis. Las mutaciones del gen ABCA3 se transmiten con un patrón autosómico recesivo. Como los defectos de las otras proteínas del surfactante pueden ser sospechados en el curso de un distres respiratorio en un recién nacido a término que no responde a tratamientos convencionales.

Prof. Dr. José Uberos Fernández 

Expansión de volumen vs inotropos en la hipotensión del recién nacido pretérmino

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 16 de Junio de 2006)

La hipotensión arterial y la disminución de flujo sanguíneo en el cerebro se ha relacionado con mayor morbilidad en recién nacidos prematuros. En los últimos años ha existido cierta polémica sobre el tratamiento idóneo de la hipotensión arterial en recién nacidos prematuros. Sobre este respecto D. A. Osborn and N. Evans. Early volume expansion for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants. Cochrane.Database.Syst.Rev. (2):CD002055, 2004; publican esta revisión sistemática sobre el tratamiento de la hipotensión arterial en recién nacidos prematuros. Una manera de tratar de aumentar la presión arterial y el flujo

sanguíneo es aumentar la cantidad de líquido en el torrente sanguíneo (expansión de volumen). Esto puede hacerse con productos como la albúmina y soluciones salinas o con el uso de drogas inotropas como la dopamina o la dobutamina.

La dopamina origina aumento de la presión arterial sistémica, sin embargo diversos estudios observacionales han referido una disminución del flujo sanguíneo aórtico. La dobutamina que ocasiona un aumento menor de la presión arterial, sin embargo el flujo sanguíneo arterial aumenta mas que lo observado con la infusión de dopamina. Diversos estudios, también observacionales, han comunicado aumento de la incidencia de hemorragia pulmonar cuando se utiliza expansión precoz de volemia en recién nacidos prematuros con seroalbúmina. En este metaanálisis no se observan evidencias que apoyen el uso rutinario de la expansión de volumen precoz en neonatos prematuros sin evidencia de compromiso cardiovascular. Tampoco existen evidencias que demuestren beneficio clínico de la expansión con seroalbúmina sobre la expansión con cristaloides.

En otra revisión sistemática D. A. Osborn and N. Evans. Early volume expansion versus inotrope for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants. Cochrane.Database.Syst.Rev. (2):CD002056, 2001; evaluaron la efectividad y morbilidad de la reexpansión de la volemia vs agentes inotropos para el tratamiento de la hipotensión en recién nacidos prematuros. Este metaanálisis no mostró diferencias significativas en la mortalidad entre niños que recibieron albúmina y dopamina (RR 1.45; IC 95% 0.53 a 3.95: DR 0.08, IC 95% -0.12 a 0.20). Los niños que recibieron dopamina tuvieron una proporción menor de hemorragia intraventricular grado 2-4 (en el límite de la significación estadística) comparados con aquellos recién nacidos prematuros que recibieron albúmina. Las conclusiones de esta revisión sistemática son que la dopamina fue más efectiva que la albúmina para la corrección de la presión sanguínea baja en niños prematuros hipotensos. Ninguna intervención mostró ser superior para la mejoría del flujo sanguíneo, o de la mortalidad y morbilidad en niños prematuros. Los ensayos no permiten determinar si se debe usar y cuándo usar volumen o dopamina en niños prematuros.

 

Prof. Dr. José Uberos Fernández