La displasia broncopulmonar es la complicación respiratoria mas frecuente de los recién nacidos prematuros. El aumento de la supervivencia de los recién nacidos mas inmaduras ha ido en las últimas décadas emparejada a un aumento de la prevalencia de la broncodisplasia pulmonar. Múltiples factores como la inmadurez pulmonar, la toxicidad por oxígeno, el barotrauma y el edema o la inflamación pulmonar contribuyen a su desarrollo, actuando de forma sinérgica muchos de ellos.
El tratamiento suplementario con oxigeno es frecuente en los recién nacidos prematuros que desarrollan distres respiratorio y mas tarde broncodisplasia pulmonar. El objetivo del tratamiento con oxigeno es conseguir una adecuada oxigenación tisular, pero sin crear toxicidad por oxígeno al general radicales libres; de hecho, la exposición a concentraciones altas de oxígeno puede causar daño en el epitelio alveolar y ser causa de broncodisplasia pulmonar.
La dexametasona ha sido durante muchos años el tratamiento de elección de la broncodisplasia prescribiéndose precozmente para evitar la progresión hacia enfermedad pulmonar crónica. Se han descrito efectos secundarios que incluyen hiperglucemia, hipertensión, retraso del crecimiento y del desarrollo neuromotorax a largo plazo. De los estudios existentes no puede afirmarse que los corticoides inhalados sean mas efectivos que los corticoides sistémicos para prevenir el desarrollo de broncodisplasia pulmonar.
En L. W. Doyle, R. A. Ehrenkranz, and H. L. Halliday. Dexamethasone Treatment after the First Week of Life for Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants: A Systematic Review. Neonatology. 98 (4):289-296, 2010; se realiza una revisión sistemática que incluye 19 ensayos clínicos donde se evalúa el tratamiento con dexametasona en la broncodisplasia pulmonar del prematuro, los estudios utilizan dosis que oscilan entre 0.5 mg/Kg/día y 1 mg/Kg/día iniciados después de los 7 días de edad, el periodo de administración varió entre 6 días y varias semanas. La utilización de dexametasona se asoció con disminución de la mortalidad a los 28 días de edad si bien se asoció con la existencia de complicaciones como son retinopatía del prematuro, cardiomiopatía hipertrófica, glucosuria e hipertensión. En L. W. Doyle, R. A. Ehrenkranz, and H. L. Halliday. Dexamethasone Treatment in the First Week of Life for Preventing Bronchopulmonary Dysplasia in Preterm Infants: A Systematic Review. Neonatology. 98 (3):217-224, 2010; se evalúan los potenciales efectos beneficiosos de la dexametasona iniciada en la primera semana de vida para prevenir el desarrollo de broncodisplasia pulmonar, no pudiéndose recomendar el uso rutinario de dexametasona durante la primera semana de vida.
Y. J. Lin, C. H. Lin, J. M. Wu, W. H. Tsai, and T. F. Yeh. The effects of early postnatal dexamethasone therapy on pulmonary outcome in premature infants with respiratory distress syndrome: a two-year follow-up study. Acta Paediatr. 94 (3):310-316, 2005, estudian en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, la evolución de recién nacidos de menos de 2 Kg de peso con distrés respiratorio de inicio antes de las 6 h. de vida. La administración de dexametasona (o placebo) se inicia antes de las 12 h de vida con dosis de 0.25 mg/Kg/dosis, a intervalos de 12 horas y con reducciones semanales en la dosis de 0.12 mg/Kg, 0.05 mg/Kg y 0.02 mg/Kg/dosis.
La dexametasona puede reducir la síntesis de proteínas implicadas, además de en la inflamación pulmonar en el desarrollo y crecimiento pulmonar. En el estudio de Lin y cols. no se aprecian efectos significativos a los 2 años de edad corregida en el grupo tratado con dexametasona sobre el estado clínico respiratorio, intercambio de gases. Sin embargo, si se observaron disminuciones significativas en el grupo tratado con dexametasona en el peso y talla. Además, al igual que comunicó en su día Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998;101:E7, el desarrollo neuromotor del grupo tratado con dexametasona es inferior al que recibió placebo.
En niños prematuros la administración de dexametasona disminuye la concentración de albúmina en aspirados traqueales y el número de células inflamatorias. No existen datos en humanos sobre el efecto de los corticoides sobre la cinética del surfactante, circunstancia que motiva a P. E. Cogo, M. Simonato, G. Mariatoffolo, G. Stefanutti, M. Chierici, C. Cobelli, C. Ori, and V. P. Carnielli. Dexamethasone therapy in preterm infants developing bronchopulmonary dysplasia: effect on pulmonary surfactant disaturated-phosphatidylcholine kinetics. Pediatr Res. 63 (4):433-437, 2008; a realizar este estudio donde se administra por vía intratraqueal una dosis de palmitoil-fosfatidilcolina marcada con C13 y mediante aspirados traqueales se mide el surfactante fosfatildilcolina desaturado marcado con C13. Dicho estudio se realiza en recién nacidos prematuros con alto riesgo de desarrollar dispasia broncopulmonar. En este estudio los autores observan después de 48 horas de tratamiento con dexametasona un aumento de fosfatidilcolina desaturado y menores concentraciones de mieloperoxidasa en aspirados traqueales, se observa así mismo un efecto favorable sobre la maduración del surfactante y aumento en su producción. Es por ello, que a pesar de los estudios de Yeh TF y cols. los recién nacidos prematuros con alta dependencia del oxígeno el tratamiento con dexametasona debe considerarse para facilitar la extubación y las complicaciones derivadas de largos periodos en ventilación mecánica.
Algunos estudios sugirieron que el uso de corticoides podía relacionarse con trastornos en el neurodesarrollo del recién nacido, por ello la Academia Americana de Pediatría recomendó evitar el uso rutinario de corticoides en la profilaxis de la broncodisplasia pulmonar. Mas recientemente un ensayo clínico aleatorizado doble ciego sobre 70 prematuros con menos de 28 semanas de edad gestacional y menos de 1000 g concluye que el uso de corticoides a bajas dosis por encima de la semana de vida acorta el periodo de tiempo necesario para la extubación del recién nacido sin aumento de complicaciones a corto plazo.
En Win Tin and Thomas E. Wiswell. Adjunctive therapies in chronic lung disease: Examining the evidence. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 13 (1):44-52, 2008; se revisan las evidencias sobre las diferentes opciones terapéuticas de la broncodisplasia pulmonar.
Las metilxantinas se han usado durante mas de 3 décadas para tratar la apnea de la prematuridad. La metilxantina parece disminuir la apnea aumentando la sensibilidad al dióxido de carbono. UNa revisión sistemática publicada en la base de datos Cochrane en 2001 observa que las metilxantinas reducen la apnea recurrente
La observación de la existencia de una asociación entre inflamación pulmonar y displasia broncopulmonar constituyó la base para la utilización de corticoides en prematuros con displasia broncopulmonar, al reducir el reclutamiento de polimorfonucleares en los pulmones, disminuir la producción de elastasa, prostaglandinas, factor de necrosis tumoral, además de disminuir la permeabilidad vascular y el edema pulmonar.
Tanto el edema pulmonar como la persistencia de ductus arterioso complican frecuentemente el distres respiratorio del prematuro, por ello la furosemida se utiliza frecuentemente en el periodo neonatal. La furosemida además de su efecto a nivel del asa de Henle, ejerce efecto en el pulmón mejorando la reabsorción de líquido a este nivel y mejorando transitoriamente la función pulmonar. El uso prolongado de furosemida aumenta las pérdidas renales de sodio y potasio, así como la excreción urinaria de calcio con riesgo de nefrocalcinosis. El uso precoz de furosemida se asocia con peristencia de ductus arterioso, ya que estimula la producción de prostaglandina E2 por los riñones. El uso prolongado en los prematuros aumenta el riesgo de ototoxicidad y potencia el efecto ototóxico de los aminoglucóxidos.
En los niños prematuros con hipoxemia debida a shunt intrapulmonares por la existencia de atelectasias, el óxido nítrico inhalado puede mejorar la oxigenación al redireccionar el flujo pulmonar a las zonas mejor ventiladas. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en prematuros con distres respiratorio severo, no muestran que el óxido nítrico inhalado mejore la supervivencia o la progresión hacia displasia broncopulmonar.
La persistencia de ductus arterioso es un factor de riesgo para el desarrollo de broncodisplasia pulmonar en el recién nacido prematuro, por ello la indometacina como inhibidor de la ciclo-oxigenasa ha sido utilizado en esta indicación en los últimos 25 años. Mas recientemente se esta utilizando para esta indicación el ibuprofeno, que a diferencia de la indometacina no parece reducir el flujo cerebral, renal o intestinal. Ningún ensayo clínico realizado hasta la fecha ha demostrado que el uso profiláctico de ibuprofeno o indometacina reduzca la incidencia de broncodisplasia pulmonar.
El uso de broncodilatadores beta-adrenérgicos como el salbutamol también se ha evaluado en diversos estudios, donde se comprueba que no se reduce la mortalidad, la dependencia de oxígeno a los 28 días y las necesidades de oxígeno suplementario en recién nacidos prematuros.
La vitamina E es un potente antioxidante que se ha utilizado con la justificación de eliminar los radicales libres, responsables en última instancia del daño del epitelio pulmonar. Los estudios realizados no permiten por el momento afirmar que la vitamina E reduzca el riesgo de presentación de broncodisplasia pulmonar. Similares observaciones podemos hacer sobre la vitamina A.
La capacidad de los pulmones puede recogerse mediante varias variables: Capacidad pulmonar total, capacidad vital, capacidad inspiratoria y capacidad residual funcional. La capacidad residual funcional es el volumen de gas que permanece en os pulmones después de una espiración normal. Los procesos fisiológicos que facilitan un intercambio postnatal de gases en el pulmón del recién nacido incluyen:
- Disminución de la resistencia vascular pulmonar como efecto de la ventilación.
- Disminución de la resistencia vascular pulmonar como resultado de la alcalinización del pH (hiperventilación y llanto).
- Regularización de la respiración para asegurar una capacidad residual funcional óptima.
Los tratamientos de soporte incluyen tratamiento de reemplazo con surfactante y/o ventilación con presión positiva continua. El surfactante pulmonar esta compuesto por diversos fosfolípidos, lípidos neutros asociados a proteínas. Entre los fosfolípidos el dipalmitoil-fosfatidilcolina es el mas frecuente y utilizado en los surfactantes exógenos sintéticos. Los beneficios de la administración precoz de surfactante (< 2 h tras el parto) sobre la administración de rescate en niños intubados por distres respiratorio quedan suficientemente patentes en los metanálisis realizados hasta el presente. Estros resultados demuestran que la administración precoz reduce significativamente la incidencia de neumotórax, enfisema intersticial y la mortalidad en comparación con los tratamientos mas tardíos. Todos los tipos de surfactantes existentes en el mercado son efectivos, pero el surfactante de origen porcino parece mostrar discreta mejora en la incidencia de neumotórax y parámetros de ventilación menos agresivos. Dichos efectos beneficiososo se han relacionado con el contenido en proteínas de los surfactantes de origen animal.
En el Consenso de 2001 se define la broncodisplasia como la existencia de necesidades de oxígeno durante 21 de los primeros 28 días de vida y establece tres grados de severidad: leve, moderado y grave. Para su cuantificación se utiliza el cociente ventilación / perfusión y el shunt derecha a izquierda. En Sven M. Schulzke and J. Jane Pillow. The management of evolving bronchopulmonary dysplasia. Paediatric Respiratory Reviews 11 (3):143-148, 2010; se revisan los puntos generales de tratamiento que descansan en los principios generales de liomitar los factores de riesgo conocidos, fundamentalmente limitar la ventilación con presión positiva y la utilización de oxígeno suplementario.
Cafeína. Como tratamiento de la apnea de la prematuridad, reduce el riesgo de desarrollo de broncodisplasia (OR 0.65) y mejora la supervivencia sin influencias desfavorables sobre el neurodesarrollo.
Vitamina A. Comparado con placebo mejora la supervivencia en prematuros con menos de 1000 g de peso.
Corticoides postnatales. En el momento actual se pueden consultar 46 en sayos clínicos de buena calidad sobre el uso de corticoides postnatales sistémicos. Los metanalisis que evaluan la utilización precoz (menos de 7 dias de vida) de corticosteroides observan menor incidencia de broncodisplasia, mostalidad, ductus arterioso persistente y retinopatía de la prematuridad. Los efectos secundarios descritos incluyen sangrado gastrointestinal, hiperglucemia, hipertensión, cardiomiopatía hipertrófica. En 20 ensayos clínicops se han comunicado efectos desfavorables tardios sobre el neurodesarrollo. El tratamiento con corticosteroides por encima de la semana de vida reduce el riesgo de broncodisplasia y muerte, al igual que su utilización precoz, los efectos adversos incluyen hipertensión e hiperglucemia, así como un aumento del riesgo de sangrado gastrointestinal; sin repercusiones sobre la incidencia de muerte y parálisis cerebral en el seguimiento. Una metaregresión reciente demuestra un aumento de la mortalidad y parálisis cerebral tras su uso. En el momento actual se recomienda limitar en lo posible el uso de cosrticosteroides sistémicos en esta indicación, salvo cuando se requieren para completar el destete de la ventilación mecánica.
Diuréticos. Recientes revisiones indican que los diuréticos, incluidos la furosemida (tanto sistémica como nebulizada), la tiacida y la espironolactona, mejoran la compliance pulmonar, pero sin efectos clínicos a largo plazo sobre la evolución de la broncodisplasia.
Broncodilatadores. Las revisiones sistemáticas a largo plazo indican una reducción de la compliance pulmonar y resistencias pulmonares. Sin embargo los ensayos clínicos en prematuros con broncodisplasia no muestran efectos clínicos relevantes tras el tratamiento broncodilatador, por lo que su uso en la actualidad puede no estar recoimendado.
Vasodilatadores pulmonares. El uso de NO en prematuros con riesgo de broncodisplasia es controvertido en la actualidad. El uso de NO en prematuros ventilados entre 7 y 21 días, no reduce la incidencia de broncodisplasia o muerte a las 36 semanas de edad postgestacional. Como contrapartida algunos metanalisis han demostrado una disminución de lesiones cerebrales y leucomalacia periventricular.
Oxígeno suplementario. La toxicidad por oxígeno esta mediada por radicales hidroxilo y peroxidación de la membrana lipídica que favorece tanto la broncodisplasia como la retinopatía. El estudio STOP-ROP muestra que la incidencia de retinopatía entre los prematuros con saturaciones de 89-94% fue menor que aquellos con saturaciones entre 95-99%.
Ductus arterioso y manejo de fluidos. La persistencia de ductus arterioso y alto aporte de líquidos se asocia con un aumentyo del riesgo de broncodisplasia.
Nutrición. La mayoría de las guías promueven una nutrición agresiva en los recién nacidos prematuros con un aporte proteico de 4.4 g/Kg y un aporte calórico de 130-140 Kcal/Kg. Si bien no existen evidencias directas de que la nutrición agresiva reduzca la morbilidad respiratoria.
Estrategias de soporte ventilatorio. El uso profiláctico de surfactante reduce el riesgo de neumotórax, broncodisplasia y mortalidad. Sin embargo la intubación endotraqueal y ventilación mecánica son factores de riesgo para el desarrollo de broncodisplasia. Un estudio multicéntrico (n=610) en prematuros de 25-28 semanas de edad gestacional no observa diferencias significativas en la incidencia de broncodisplasia entre prematuros intubados y que reciben CAP nasal; sin embargo, los prematuros con CPAP nasal que no reciben surfactante profiláctico tienen tres veces mas riesgo de desarrollar neumotórax. El estudio escandinavo INSURE, consistente en intubación administración precoz de surfactante y extubación con administración de CPAP nasal, obtiene mejores resultados en cuanto a incidencia de broncodisplasia que el grupo con ventilación mecánica convencional y administración de surfactante (RR=0.51; IC 95%; 0.26-0.99). No existen diferencias en cuanto a incidencia de broncodisplasia entre los prematuros que reciben ventilación convencional o ventilación de alta frecuencia.
Prof. Dr. Jose Uberos Fernández
No hay comentarios:
Publicar un comentario