Efectos cerebrales adversos de los glucocorticoides pre y postnatales

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP y SPAO el 23 de noviembre de 2011)

Los corticoides que son utilizados en un amplio espectro de enfermedades tienen un amplio espectro de efectos adversos, la mayoría de los cuales no tienen relación con repercusiones a nivel cerebral. En los últimos años han ido surgiendo evidencias diversas que focalizan la atención sobre las repercusiones cerebrales de los corticoides exógenos. Sara K. Damsted, A. P. Born, Olaf B. Paulson, and Peter Uldall. Exogenous glucocorticoids and adverse cerebral effects in children. European Journal of Paediatric Neurology 15 (6):465-477, 2011; publican esta revisión sobre el tema que paso a comentar seguidamente.

Farmacocinética de los corticoides exógenos. Los corticoides administrados de forma exógena atraviesan la barrera hematoencefálica y pueden ejercer su efecto en el sistema nervioso central. La farmacocinética de los corticoides va a depender de la composición corporal, función renal, función hepática y concentración de albúmina plasmática. La metilprednisolona y dexametasona, administrados por vía parenteral tiene una biodisponibilidad del 90%. La prednisona y prednisolona, administradas habitualmente por vía oral tienen una biodisponibilidad del 50-90%. Los corticoides son lipofílicos y se encuentran en plasma como una fracción libre y una fracción unida a proteínas. La unión de la prednisolona a la albúmina y transcortina depende de su concentración de forma que cuando su concentración aumenta la fracción libre aumenta. La dexametasona y prednisolona se unen poco a las proteínas por lo que la fracción libre se ve poco afectada por las concentraciones de corticoides y su vida media es también menor.

Los glucocorticoides exógenos son eliminados por metabolismo hepático y excreción renal. El metabolismo de la prednisona y prednisolona aumenta con el aumento de la dosis. Los glucocorticoides atraviesan la barrera hematoencefálica por difusión simple, por lo que sólo la fracción libre en plasma, no unida a proteínas, esta en equilibrio con la fracción que atraviesa la barrera hematoencefálica. Este equilibrio se obtiene algunas horas después de comenzada la administración y debido a su diferente grado de unión a proteínas la administración de prednisolona o dexametasona producen mayores niveles de corticoides en sistema nervioso central que la prednisona. Siendo el aclaramiento en sistema nervisoso central para la dexametasona también mas rápido.

En el feto la biodisponibilidad de los corticoides depende la farmacocinética en la madre y en la placenta, de hecho mientras la betametasona y dexametasona pasan la placenta sin ser inactivados, la hidrocortisona y prednisolona son inactivados a nivel placentario. El equilibrio entre los niveles plasmáticos de dexametasona en la madre y a nivel umbilical se obtiene a las 4 horas de la administración. En los recién nacidos debido a su menor nivel de proteínas plasmáticas la unión a proteínas de los corticoides es menor, de lo que resulta un aumento de la fracción libre con un aumento de la exposición cerebral. El metabolismo hepático depende del grado de madurez de los enzimas hepáticos de lo que resulta que en el recién nacido la vida media de los corticoides va a ser mayor, esto es especialmente reseñable durante los primeros 2 meses de vida. El recién nacido prematuro tiene un filtrado glomerular reducido, de lo que se desprende que el aclaramiento renal de los corticoides va estar disminuido.

Receptores cerebrales a los corticoides.

Los efectos intracelulares de los corticoides están mediados por dos receptores intracelulares diferentes: un receptor mineralcorticoide y un receptor glucocorticoide. La unión de los corticoides a sus receptores origina una cascada de efectos que finalizan en una alteración en la transcripción de genes, tanto en el sentido de inhibición o estímulo de transcripción. Algunos de los genes afectados se relacionan con la formación de estructuras cerebales o con la transmisión sináptica. Los receptores de los mineralcorticoides o glucocorticoides tienen diferentes patrones de distribución en el cerebro. Los receptores de los glucocorticoides tienen mayor distribución en la materia gris que en la blanca y se encuentran tanto en neuronas como en células de la glia del córtex o del hipocampo. Estudios realizados en primates y roedores han demostrado que los receptores de los mineralcorticoies estan primariamente restringidos al sistema límbico. El hipocampo tiene mayor densidad de receptores tanto de mineralcorticoide como glucocorticoides, lo que explica que esta estructura sea mas vulnerable a los niveles de corticoides exógenos. Es conoido que factores como la edad o las hormonas sexuales pueden afectar a la densidad de receptores en estas estructuras. La activación de los receptores glucocorticoides/mineralcorticoides afectan la potenciación  a largo plazo en sentidos opuestos, lo que se relaciona con  la plasticidad neuronal y conexiones axonales. La potenciación a largo plazo se cree que es la base celular de la memoria y el aprendizaje. Se sugiere que la activación de los glucocorticoides causa efectos negativos como destrucción e inhibición neuronal. Los efectos positivos como el aumento de la supervivencia neuronal son promovidos por la activación de los receptores minefalcorticoides. Otros estudios relacionan el efecto adverso de los glucocorticoides sobre el desarrollo cerebral con la disminución de receptores de N-metil-D-aspártico (NMDA), implicados en el normal desarrollo cerebral.

Efectos cerebrales adversos de los glucocorticoides.

Diversos estudios han demostrado que la administración de corticoides prenatales se han relacionado con cambios estructurales cerebrales. Estudios realizado en ratones han demostrado un menor número de células en el hipocampo, disminución de la esperanza de vida después de una única dosis de dexametasona. Estos hallazgos se han documentado en cerebros de monos recién nacidos  prematuramente e incluso cuando su gestación se prolongaba hasta el término, cuando eran expuestos a corticoides prenatalmente. En humanos los efectos de los glucocorticoides administrados antenatalmente son controvertidos y no hay acuerdo sobre la dosis y número de dosis recibidas. En el momento actual nos movemos en la disyuntiva de que si bien los glucocorticoides antenatales pueden ser nocivos para el desarrollo cerebral son muy beneficiosos para el desarrollo pulmonar del prematuro. Se ha encontrado asociación dosis dependiente entre la administración de glucocorticoides a la gestante y la severidad de las lesiones de leucomalacia periventricular.

En el periodo postnatal los corticoides se utilizan para tratar diversas complicaciones de la prematuridad. La exposición a los glucocorticoides durante este periodo se ha relacionado con diversas alteraciones en el neurodesarrollo. Estudios realizados en ratas han de mostrado que exposiciones bajas a corticoides como dexametasona a 0.5 mg/Kg/día durante 3 días resulta en una disminución de la neurogénesis en el córtex e hipocampo. Otro estudio realizado en ratas recién nacidas demuestra que la exposición a la dexametasona, pero no a la hidrocortisona, afecta a la plasticidad neuronal y el desarrollo de la memoria. Ello se debería a que la dexametasona tiene alta actividad glucocorticoide, baja actividad mineralcorticoide y una mayor vida media comparada con la hidrocortisona. La evaluación del tratamiento con hidrocortisona en recién nacidos prematuros no muestra diferencias en la función cognitiva, grado de parálisis cerebral o lesiones estructurales demostrables por técnicas de imagen.

EN el periodo postneonatal, el efecto cerebral adverso de los corticoides va a depender de la edad del niño, aunque la mayoría de los autores coinciden que el efecto cerebral de los corticoides en etapas posteriores al periodo neonatal no ha sido suficientemente evaluado.

Prof. Dr. José Uberos Fernández