(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 9 de Septiembre de 2009)
En la década de los 60, ya se pudo comprobar como el síndrome de distres respiratorio del recién nacido y la hipertensión pulmonar se acompañaban de un shunt de derecha a izquierda a través del ductus arterioso; estas observaciones recogidas por Rudolph y Stahlman venían a reconocer que la hipoxemia refractaria en el recién nacido podía ser una consecuencia del establecimiento de un shunt de derecha a izquierda. La primera descripción fisiopatológica del síndrome de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido se atribuye a Gersony (1969), quien acuña el término de persistencia de la circulación fetal para referirse al proceso. Estudios realizados en la década de los 80 en el modelo animal demostraron que el aumento de la tensión superficial de oxígeno a nivel alveolar en respuesta a la primera inspiración estimula la producción de NO, produciendo vasodilatación pulmonar en las áreas ventiladas.
La hipertensión pulmonar persistente es una causa importante de insuficiencia cardiorespiratoria en recién nacidos por encima de las 34 semanas de edad gestacional. Antes de que existiese disponibilidad del óxido nítrico en terapéutica el tratamiento de estos niños incluía sedación, hiperventilación y bicarbonato. Sin duda una de las ventajas del NO es la de producir vasodilatación pulmonar sin producir vasodilatación sistémica; de esta forma el NO inhalado asegura que las zonas ventiladas del pulmón sean adecuadamente perfundidas. Aunque existen resultados contradictorios, algunos estudios han sugerido que el uso del NO puede aumentar la inflamación pulmonar, permeabilidad vascular y trombosis in situ; otros estudios observan que a dosis utilizadas en terapéutica neonatal (<20 ppm) originan disminución del edema intersticial y un efecto protector sobre la función del surfactante. Los efectos secundarios del tipo de metahemoglobinemia son mas patentes con dosis mantenidas superiores a 80 ppm. En John P. Kinsella. Inhaled nitric oxide in the term newborn. Early Human Development 84 (11):709-716, 2008; se revisan las evidencias disponibles en los últimos años sobre el tema.
A nivel vascular el NO es sintetizado por el endotelio a partir del aminoácido L-arginina por la acción de la enzima óxido-nitrico-sintetasa (ONS). Debido a su pequeño tamaño y a que no está cargada eléctricarnente, el NO difunde libremente desde la célula endotelial a la célula muscular lisa vascular, donde estimula la enzima guanilciclasa y produce GMP-c. El GMP-c actúa a través de una cascada de proteincinasas produciendo la relajación del músculo liso vascular. El NO tiene una vida media muy corta, inferior a 30 segundos. Al pasar a la sangre reacciona rápidamente con la hemoglobina inactivándose, de igual forma se transforma en nitritos y nitratos que se eliminan por orina y tracto gastrointestinal.
La utilización del óxido nítrico inhalado (NOi) es una realidad desde 1992 en las mayoría de las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales como tratamiento de la hipertensión pulmonar del recién nacido.
La hipoxemia neonatal puede ser resultado tanto de la existencia de un shunt intrapulmonar o extrapulmonar como de la existencia de una cardiopatía congénita cianótica. La existencia en la radiografía de tórax de un infiltrado pulmonar intersticial o un bajo volumen pulmonar (< 6-7 costillas) es sugerente de patología del parénquima pulmonar. En los recién nacidos con severa hipoxemia se pueden utilizar como paso previo al NOi, el reclutamiento alveolar mediante un incremento inicial del pico de presión y del tiempo inspiratorio, la instilación de surfactante. Si la hipoxemia persiste, se requiere por regla general la realización de una ecocardiografía para confirmar o descartar la existencia de cardiopatía congénita. En D. J. Macrae, D. Field, J. C. Mercier, J. Moller, T. Stiris, P. Biban, P. Cornick, A. Goldman, S. Gothberg, L. E. Gustafsson, J. Hammer, P. A. Lonnqvist, M. Sanchez-Luna, G. Sedin, N. Subhedar. Inhaled nitric oxide therapy in neonates and children: reaching a European consensus. Intensive Care Med. 30 (3):372-380, 2004; se revisan las indicaciones actuales del tratamiento con NOi en recién nacidos.
La mayoría de los estudios publicados utilizan como criterios de respuesta al NOi una mejora en la saturación de O2 de mas del 20% a los 30-60 minutos de su uso. La mayoría de los estudios coinciden en que la mejoría máxima del NOi se obtiene con concentraciones de 20-30 ppm, concentraciones mas altas de hasta 100 ppm no obtienen mejores resultados. La mejoría en la oxigenación, cuando ocurre, es generalmente rápida tras el inicio de su uso, de no observarse mejoría en las 4 horas siguientes al inicio de su uso se debería suspender el tratamiento. Una administración continuada de NOi puede suprimir la síntesis endógena de NO. En los sujetos respondedores al NOi la dosis debe ser la mínima para obtener la oxigenación deseada y el tiempo de tratamiento el menor posible. No existen ensayos clínicos bien diseñados que permitan establecer el tiempo óptimo de tratamiento con NOi. Los parámetros respiratorios que se sugieren en algunos estudios para intentar suspender el tratamiento con NOi son: PEEP < 6 cmH2O, FiO2 < 0.8, relación I/E de 1:2, NOi = 5 ppm. El tiempo medio de administración del NOi es de 5 días, excepcionalmente pueden requerirse mas de 5 dias de tratamiento con NOi, en estos casos deben investigarse otras causas de hipertensión pulmonar como la displasia de capilares alveolares. La retirada del NOi puede realizarse cuando la FiO2 es inferior a 0.6 y la PaO2 > 60 mmHg. El control evolutivo de la respuesta al NOi puede hacerse comprobando una disminución en los índices de oxigenación:
IO = (Presión media vía aérea / PaO2) x FiO2 x 100
El NOi se administra por medio de una botella que contiene un concentración conocida de NO (en ppm), el flujo de la botella se regula con un caudalímetro de alta precisión (l/min) y se conecta al asa inspiratoria del circuito del respirador, lo mas cerca posible del paciente, a fin de limitar su alta reactividad con el oxígeno. El cálculo de la concentración de NO administrada se hace conforme a las siguientes expresiones, según el tipo de respirador utilizado:
El NO combinado con el oxígeno forma dióxido de nitrógeno (NO2) que es tóxico. Tanto el NO como el NO2 se comportan como radicales libres que pueden dañar el pulmón, por ello las concentraciones de NO y la duración del tratamiento deben minimizarse al máximo. Algunos estudios han referido que inhalaciones de 3-5 ppm por NO2 tienen como efectos un consumo de los sistemas antioxidantes del organismo e incremento de la permeabilidad alveolar. El NO puede además reaccionar con la hemoglobina y originar metahemoglobina que dificulta el transporte de oxígeno a los tejidos.
Son todavía pocos los estudios que evalúan la efectividad del NOi en recién nacidos prematuros; en la última revisión Cochrane sobre el tema se observa mejoría en la SaO2 con concentraciones de NOi de 5 ppm, no se observa mayor morbilidad neonatal asociada al uso de NOi, en concreto hemorragias intraventriculares o patología pulmonar crónica; sin embargo, todos los estudios reconocen la necesidad de efectuar mas ensayos antes de pronunciarse en este sentido. Dos son los mecanismos propuestos por los que se puede observar mejoría en recién nacidos prematuros hipoxémicos: la disminución selectiva de la resistencia vascular pulmonar puede originar reversión del shunt extrapulmonar, además de originar una disminución del shunt intrapulmonar, mejorando la relación ventilación/perfusión.
Donde no se ha mostrado especialmente efectivo el tratamiento con NOi es en recién nacidos con patología pulmonar aguda, en esta patología no se ha observado una mejora en la supervivencia tras su uso. En las cardiopatías congénitas el NOi se ha mostrado útil en el manejo de la hipertensión pulmonar secundaria a cirugía cardiaca.
N. N. Finer and K. J. Barrington. Nitric oxide for respiratory failure in infants born at or near term. Cochrane.Database.Syst.Rev. (4):CD000399, 2006; publican esta revisión sistemática para valorar la si el tratamiento con óxido nítrico inhalado (ONi) en recién nacidos a término o casi a término con hipoxemia mejora la oxigenación, reduce las tasas de muerte y la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC), o afecta los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. La valoración del resultado de muerte o necesidad de oxigenación con membrana extracorpórea demostró en 6 estudios que el tratamiento con NO inhalado mejoraba los resultados. Los resultados disponibles hasta la fecha apoyan el uso del ON inhalado en dosis de 10 a 80 ppm, en el recién nacido casi a término, hipóxico, con ventilación mecánica, con un IO = > 25 o una PaO2 < 100 en un FiO2 = 1. El óxido nítrico inhalado es, actualmente, el único vasodilatador pulmonar selectivo que ha sido establecido por los ensayos aleatorios prospectivos para reducir la necesidad de OMEC en el recién nacido casi a término con insuficiencia respiratoria hipóxica. La ausencia de efectos sobre la hemodinámica sistémica conjuntamente con la seguridad relativa de la administración, cuando se supervisa adecuadamente, y la ausencia de secuelas significativas en el desarrollo neurológico a largo plazo, apoyan el uso de ONi en preferencia a otros vasodilatadores administrados de forma sistémica en el pasado, como prostaciclina y la tolazolina.
Prof. Dr. José Uberos Fernández
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