Eritropoyetina y neuroprotección

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 8 de Agosto de 2011)

La eritropoyetina es el mas prometedor de los agentes neuroprotectores al haberse identificado como un factor de crecimiento con receptores a nivel de sistema nervioso central. En Abdullah Kumral, Funda T³z³n, Meryem G³lfer Oner, Sermin Gent, Nuray Duman, and Hasan Ízkan. Erythropoietin in neonatal brain protection: The past, the present and the future. Brain and Development 33 (8):632-643, 2011, se revisa el estado actual de conocimiento sobre el tema. La eritropoyetina es una glucoproteina que contiene 165 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 30 kDa. Durante muchos tiempo se ha relacionado exclusivamente con funciones de regulación de la eritropoyesis, produciéndose fundamentalmente durante el periodo fetal en el hígado y durante la vida postnatal en el riñón. Otras funciones relacionadas con esta citokina incluyen la modulación de la inflamación y la respuesta inmunitaria, regulación hemodinámica y vasoconstricción, proangiogénica e interacción con factores de crecimiento vasculares, estimulando la mitosis y la movilidad de las células endoteliales. Recientemente, eritropoyetina y su receptor se han identificado en otros tejidos como sistema nervioso central. La eritropoyetina es producida por astrocitos en el cerebro, aunque oligodendrocitos, células endoteliales, microglia y neuronas se ha comprobado que pueden producir eritropoyetina. La eritropoyetina induce un rango de respuestas celulares dirigidas a reparar y proteger el tejido dañado, el mecanismo fundamental por el que la eritropoyetina puede originar neuroprotección es su facultad de inhibir la apoptosis. La modulación de la familia de gener Bcl-2 es uno de los mecanimsos por los que la eritropoyetina puede inhibir la apoptosis en tneuronas, oligodendroglia, microglia, astrocitos y células endoteliales.

El receptor de la eritropoyetina es un una sola citokina tipo I con un solo dominio transmembrana pero sin dominio tirosina kinasa. En ausencia de eritropoyetina el receptor puede formar un hemodímero simétrico inactivo; este receptor puede relacionar con receptores de la familia tirosina kinasa (JAK). En éstos casos al relacionarse con la eritropoyetina el hemodímero cambia su configuración y adquiere actividad tirosona kinasa (JAK2), en las células eritropoyéticas progenitoras este efecto ponen en marcha la división celular que que conduce a la producción de eritroblastos y hematíes. El descubriemento de que los receptores de la eritropoyetina están presentes igualmente en células endoteliales y neurales, ha planteado la cuestión sobre sus efectos en estos tejidos tan diferentes del hemopoyético. En estos tejidos la interacción de la eritropoyetina con su receptor y la activación JAK2/STAT es la vía de señalización del factor nuclear kappa B (NF-kB). Aunque existen varias vías de señalización para este factor, una vez producido el estímulo de membrana y la activación JAK2/STAT, no esta claro qué determina que se active una u otra vía. Ensayos realizados en embriones de origen humano han demostrado una fuerte expresión de eritropoyetina y su receptor durante 5-6 semana de gestación en las células neuroepiteliales indiferenciadas de la región periventricular del cerebro. Estos hallazgos permitirían especular sobre los posibles efectos neurotróficos de la eritropoyetina. En experimentación animal donde la expresión de los genes de la eritropoyetina o de su receptor ha sido suprimida se demuestran una ralentización en el desarrollo neuronal y una mayor sensibilidad al estrés hipóxico.

El efecto neurotrófico de la eritropoyetina incluye la capacidad de estimular el crecimiento neuronal, la formación de neuritas y terminaciones dendríticas. Además de su efecto directo sobre neuronas, la eritropoyetina puede ejercer también su efecto neuroprotector en virtud de su efecto estimulante sobre la angiogénesis.

El efecto neuroprotector descrito en el artículo de A. Chatagner, P. S. Huppi, R. Ha-Vinh Leuchter, and S. Sizonenko. Erythropoietine et neuroprotection. Archives de Pqdiatrie 17 (Supplement 3):S78-S84, 2010; no es nuevo. Desde hace mas de 15 años diversos autores han puesto en evidencia una producción autocrina de eritropoyetina, no sólo en los astrocitos, sino también en las células neuronales bajo situaciones de sufrimiento cerebral, e forma que el estrés hipóxico aumenta la producción de eritropoyetina por la células cerebrales e in vitro se ha podido comprobar que la incubación celular con eritropoyetina contrarresta la muerte celular inducida por glutamato. Las lesiones isquémicas, inducidas en el modelo de experimentación animal, tras obliteración de la arteria cerebral media, se ven reducidas si previamente inyectamos eritropoyetina. Diversos estudios demuestran igualmente mejor desarrollo cognitivo en neonatos cuando estos han recibido eritropoyetina, por supuesto deben tenerse en cuenta todos los sesgos que se derivan de este tipo de estudios observacionales.

Que duda cabe que el efecto neuroprotector de la eritropoyetina va a depender de la edad del paciente, de la dosis, de la naturaleza de la lesión cerebral, del intervalo entre dosis... En experimentación las dosis de eritropoyetina utilizadas para estudiar su papel neuroprotector han sido del orden de 1000-30000U/Kg, bastante superiores a las dosis utilizadas como profilaxis de la anemia de la prematuridad (500 U/Kg). La razón de estas dosis masivas estriba en que menos del 2% de la eritropoyetina inyectada atraviesa la barrera hematoencefálica.

Por otro lado, por sus efectos sobre la neovascularización, no parece improbable que la eritropoyetina utilizada a estas dosis podría tener efectos muy desfavorables sobre la retinopatía de la prematuridad.   

Prof. Dr. José Uberos Fernández