miércoles, 13 de julio de 2016

Trombopenia neonatal

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 17 de Octubre de 2008)
Al final del primer trimestre de gestación el recuento de plaquetas es de 150.000/mm3 y al final del tercer trimestre de gestación el recuento de plaquetas se sitúa entre 150.000 y 400.000/mm3. Hablamos de trombopenia neonatal cuando el recuento de plaquetas se sitúa por debajo de 150.000/mm3. Las trombopenias neonatales leves o moderadas se resuelven espontáneamente sin intervención. Observamos un recuento de plaquetas inferior a 50.000 en el 0.2% de los casos; sin embargo, entre los recién nacidos admitidos en UCI la frecuencia de trombopenia puede llegar al 20%. Los mecanismos que originan trombopenia en el recién nacido son aumento del consumo, disminución de la producción, hiperesplenismo o una combinación de ellos.
El diagnóstico diferencial de las causas de trombopenia neonatal debe realizarse según Susanne Holzhauer and Barbara Zieger. Diagnosis and management of neonatal thrombocytopenia. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 16 (6):305-310, 2011, con las formas de trombopenia neonatal adquiridas y las formas hereditarias.
TROMBOPENIAS ADQUIRIDAS
Trombopenias no inmunes. Dentro de las formas de trombopenia neonatal no inmune distinguimos:
- Hipoxia fetal crónica. La trombopenia neonatal es un hallazgo habitual en recién nacidos de madre diabética, crecimiento intrauterino retardado, síndrome HELLP. La trombopenia es en estos casos es leve o moderada y se resuelve espontáneamente. De forma adicional pueden observarse policitemia y neutropenia.
- Infecciones congénitas. Las infecciones congénitas que producen trombopenia con mas frecuencia incluyen rubeola, citomegalovirus, herpes virus, enterovirus y VIH. La trombopenia es en estos casos moderada y se normaliza en las primeras semanas de vida.
- Infecciones neonatales. En estos casos la trombopenia puede desarrollarse rápidamente en especial durante los episodios de sepsis por Gramnegativos.
- Enterocolitis necrotizante. Hasta el 90% de los pacientes con NEC desarrollan trombopenia grave con sangrado que precisa transfusiones de plaquetas. Se puede predecir el pronóstico de la NEC por la gravedad de la trombopenia.
- Estados de hipercoagulabilidad. El síndrome de Kasabach-Merritt como complicación de un hemangioma puede ser origen de una trombopenia. La trombopenia puede ser igualmente una presentación de trombosis arterial o venosa en el neonato.
- Trastornos metabólicos. La trombopenia puede ser una manifestación de la enfermedad de Gaucher, acidemia metilmalónica, propiónica o isovalérica.
Trombopenias inmunes.
- Trombopenia neonatal aloinmune. Es la causa mas frecuente de trombopenia neonatal grave en neonatos a término. Se observa en 1 caso de cada 1000 recién nacidos. Se debe a la producción materna de un anticuerpo frente a un antígeno plaquetario específico presente en las plaquetas del feto, pero no de la madre. El 75% de los casos en la población caucásica se debe a inmunización HPA-1a. La trombopenia neonatal aloinmune es frecuentemente muy grave con recuentos de plaquetas inferiores a 20.000 y riesgo de hemorragia intracraneal. Su diagnóstico puede realizarse identificando los anticuerpos específicos antiplaquetarios o genotipando el HPA. Dependiendo de la gravedad de la trombopenia el tratamiento puede iniciarse antes de la confirmación de la trombopenia aloinmune. Aunque la indicación de transfusión de plaquetas varia de unos centros a otros por regla general se indica con recuentos inferiores a 30.000 plaquetas en recién nacidos a término. La mayoría de los autores recomiendan realizar controles ecográficos seriados y si se diagnostica hemorragia intraventricular se deben transfundir plaquetas hasta conseguir recuentos por encima de 100.000. Existen controversias sobre la utilidad de la administración de inmunoglobulinas IV al neonato.
- Trombopenia neonatal autoinmune. Algunas madres producen anticuerpos frente a las plaquetas propias y del feto. La terapia con inmunoglobulinas es efectiva
TROMBOPENIAS HEREDITARIAS
Trombopenias con función plaquetaria normal.
- Trombopenia con ausencia de radio (TAR).
- Trombopenia amegacariocítica con sinóstosis radioulnar.
- Trombopenia amegacariocítica congénita, a diferencia de los síndromes anteriores se presenta sin anomalías esqueléticas asociadas.
- Anemia de Fanconi. Los pacientes con anemia de Fanconi pueden desarrollar trombopenia durante el periodo neonatal, aunque lo habitual es que se desarrolle a una edad media de 7 años. Las manifestaciones habituales incluyen pancitopenia, anomalías esqueléticas (displasia de pulgar y radio) e hiperpigmentación de piel.
- Trombopenia autosómica dominante.
- Enfermedad de Von Willebrand tipo 2B. En estos pacientes la disminución de los multímeros de alto peso molecular de Von Willebrand se debe a una unión aumentada del factor de VW mutado con el receptor plaquetario GPIb.
- Púrpura trombocitopénica trombótica. Característicamente los pacientes que se presentan con púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria muestran test de Coombs negativo, anemia hemolítica con reticulocitosis, trombopenia y síntomas neurológicos.
Trombopenias con disfunción plaquetaria.
- Síndrome de Wiskott-Aldrich. Se debe a una mutación en el gen WASP, que se transmite de forma recesiva ligado al cromosoma X. La mutación en la proteina WAS es responsable de la trombopeyesis ineficaz y vida media de las plaquetas acortada. Además de la trombopenia se observan eccema e inmunodeficiencia. Durante los primeros 6 meses de vida los pacientes sufren infecciones bacterianas y virales de repetición.
- Otras formas de trombopenia ligada al cromosoma X. La mutación en GATA1 origina macrotrombocitopenia y diseritropoyesis.
- Síndrome de Chediak-Higashi. Los pacientes con este síndrome presentan albinismo oculocutáneo, infecciones bacterianas recurrentes y plaquetas con gránulos delta grandes (defecto de almacenamiento) y trombocitopenia. Este síndrome se debe a mutación del gen encargado de regular el trafico lisosomal. Su herencia es autosómica recesiva.
- Síndrome de Bernard Soulier. Se caracteriza por la presencia de plaquetas grandes, trombopenia. Se debe a una mutación en heterocigosis o homocigosis del gen que codifica el GPIb. La agregación plaquetaria esta disminuida tras estímulo con ristocetina. La citometría de flujo plaquetaria muestra expresión reducida del receptor GPIb/IX para el factor de Von Willebrand. El tratamiento requiere antifibrinolíticos (tranexámico), desmopresina.
- Síndrome de Jacobsen. Incluye la presencia de anomalías congénitas múltiples, defectos cardiacos y retraso psicomotor. El fenotipo resulta de una delección en 11q23.3. Las plaquetas gigantes con gránulos alfa son características.
 
A efectos prácticos para la identificación de las causas de trombopenia neonatal, clásicamente se distingue entre aquellas que se presentan en las primeras 72 h. de vida y las que se presentan de forma tardía. Independientemente del momento de presentación de la trombopenia, la infección es una causa que siempre debe ser considerada y debidamente descartada. M. Sola-Visner, M. A. Saxonhouse, and R. E. Brown. Neonatal thrombocytopenia: What we do and don't know. Early Hum.Dev. 84 (8):499-506, 2008; revisan las causas de trombopenia neonatal.
Trombopenia de inicio precoz (<72 h): Las trombopenias que se presentan en el recién nacido prematuro sin factores de riesgo de infección o con una historia de preeclampsia materna o crecimiento intrauterino retardado, generalmente son benignas. Si el recuento de plaquetas se normaliza en los siguientes 10 días y el recién nacido permanece clínicamente estable no harán falta evaluaciones posteriores. Por tanto, recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/mm3 en un recién nacido clínicamente grave, es improbable que se deba a insuficiencia placentaria, siendo mas probables otros diagnósticos como la sepsis o la trombopenia neonatal aloinmune. En los casos graves, deben considerarse las formas familiares de trombopenia, para lo que la historia familiar se de considerable ayuda. La radiología de radios ayuda a descartar la presencia de ausencia de radio, en el contexto de un síndrome de ausencia de radios, trombopenia y anemia de Fanconi (se trata de una trombopenia amegacariocítica con sinóstosis radio-ulnar). Las trisomias 13, 18, 21, los síndromes de Turner y Jacobsen y los trastornos metabólicos como las acidemias propiónicas y metilmalónica deben ser igualmente consideradas. 
En ausencia de otros datos clínicos y/o familiares el diagnóstico de trombopenia neonatal aloinmune debe siempre tenerse en cuenta. Se debe al paso de anticuerpos antiplaquetarios desde la madre al feto. Los antígenos plaquetarios se expresan en el feto desde la semana 16 de gestación, estos antígenos pueden originar sensibilización en la madre y causar aloinmunización que es la causa de la trombopenia neonatal aloinmune al transferirse por vía transplacentaria IgG materna desde la madre al feto. Esta entidad fue descrita por primera vez en 1953 por Harrington. M. F. Murphy and J. B. Bussel. Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia. Br.J Haematol. 136 (3):366-378, 2007; revisan las últimas evidencias en el manejo y tratamiento de la trombopenia neonatal aloinmune.
Diversos estudios prospectivos han estimado que hasta un 2% de las mujeres de raza caucásica son negativas para el antígeno plaquetario humano 1a (HPA 1a), de ellas un 10% desarrollan anticuerpos frente al HPA 1a; observándose una fuerte asociación con el HLA-DRw52a. En la práctica la inmunización frente a HPA 1a y HPA 5b son responsables de mas del 95% de las trombopenias aloinmunes en el recién nacido.
El diagnóstico clínico de trombopenia neonatal aloinmune se hace por la presencia de sangrado o la detección casual de trombopenia en una analítica rutinaria, con diagnóstico de exclusión de otras causas de trombopenia.
Tres criterios resultan fundamentales para distinguir la trombopenia neonatal aloinmune de otras causas de trombopenia:
  • Trombopenia inferior a 50.000 plaquetas/mm3.
  • Hemorragia intracraneal asociado con uno o mas de los siguientes criterios:
    • Apgar al minuto > 5.
    • Peso > 2.2 Kg.
    • Hemorragia postnatal o prenatal documentada.
  • Inexistencia de problemas médicos antenatales documentados.
El diagnóstico se basa en la detección de anticuerpos maternos frente a antígenos plaquetarios, determinación del antígeno plaquetario materno y del recién nacido. En la actualidad las dificultades técnicas de otro tiempo han quedado resueltas al disponerse de anticuerpos monoclonales frente al antígeno plaquetario. Se considera que el riesgo de recurrencia de una trombopenia neonatal aloinmune es del 72% (CI 95%: 46-98%) cuando existe el antecedente de un hermano afectado. En estas gestaciones de riesgo algunos  autores han recomendado realizar una cordocentesis a la 32 semanas de gestación para efectuar un recuento de plaquetas; si el recuento es inferior a 15.000 plaquetas/mm3 recomiendan una transfusión intraútero de plaquetas maternas seguida de la inducción del parto o realización de cesárea en las 6-12 horas siguientes; con este procedimiento los autores comunican cifras de plaquetas después del parto por encima de las 50.000/mm3.
La hemorragia intracraneales es la mayor causa de mortalidad (7%) y morbilidad a largo plazo con alteraciones en el desarrollo psicomotor (21%). El manejo postnatal incluye un rápido reconocimiento y la transfusión de plaquetas en los casos que debutan con hemorragia o con niveles de plaquetas extremadamente bajos. Se recomienda utilizar plaquetas de donantes HPA 1a y HPA 5b negativos, ya que los anticuerpos frente a estos antígeno están implicados en mas del 90% de las trombopenias neonatales aloinmunes. La perfusión de inmunoglobulinas IV al recién nacido son efectivas en hasta el 75% de los casos pero su efecto no se hace notar hasta 24-48 horas mas tarde. La trombopenia se resuelve en 2-6 semanas, según van siendo eliminados los anticuerpos maternos circulantes.
No existen datos que demuestren la efectividad del tratamiento materno con esteroides solos en el manejo de la trombopenia neonatal aloinmune. En las gestaciones de alto riesgo, la administración de inmunoglobulinas IV a dosis de 1 g/Kg en la semana 20-22 de gestación consigue un ascenso en el recuento de plaquetas de 72.000/mm3; no se han demostrado beneficios en la asociación de esteroides a las inmunoglobulinas.
Trombopenia de inicio tardío (>72 h): En estos casos deben considerarse diagnósticos como sepsis bacteriana, fúngica o enterocolitis necrotizante.
Tratamiento de la trombopenia neonatal. Diversos autores recomiendan realizar transfusión de plaquetas al recién nacido sólo cuando la cifra de plaquetas es inferior a 20-30.000/mm3 en recién nacidos clínicamente estables. Se recomienda la transfusión de plaquetas a los recién nacidos de cualquier edad gestacional con menos de 50.000 plaquetas/mm3 si están clínicamente inestables o cuando se trata de recién nacidos prematuros con menos de 1500 g (por el riesgo de hemorragia intraventricular). En los recién nacidos con CID, sangrado activo o tratamiento con indometacina se recomienda transfundir plaquetas ante recuentos por debajo de 100.000/mm3.
La utilización de factores trombopoyéticos es una alternativa al tratamiento transfucional prometedora. Tanto la IL-3, IL-6, IL-11 o la trombopoyetina son factores con reconocida actividad trombopoyética. Hasta la fecha tan sólo la IL-11 recombinante se ha aprobado para uso clínico en USA con la indicación de profilaxis de la trombopenia severa inducida por la quimioterapia.
Prof. Dr. José Uberos Fernández 

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