Hipotermia terapéutica en encefalopatía hipóxico-isquémica

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 18 de Febrero de 2011)

En los países desarrollados la asfixia perinatal asociada a encefalopatía hipóxico-isquémica se observa en 1-2 casos por cada 1000 nacidos vivos. Aproximadamente el 25% de todos los fallecimientos neonatales se relacionan cada año con asfixia perinatal. Una de las principales aportaciones en el conocimiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica es el reconocimiento de que las lesiones cerebrales tras el episodio hipoxico-isquémico continúan varias horas después de la reanimación, durante el periodo de recuperación. El aumento del conocimiento de los procesos patológicos que acompañan a la lesión neuronal postasfíctica, muerte celular secundaria a la apoptosis, ha permitido desarrollar estrategias para minimizar estas lesiones. La utilización de la hipotermia como posibilidad de tratamiento en la encefalopatía hipóxica-isquémica, viene estudiándose desde 1960. Su mecanismo de acción incluye disminución de citokinas, disminución de las necesidades metabólicas y prevención de la apoptosis. Los radicales libres están implicados en la señalización de varias vías proinflamatorias, sobre todo durante la fase de reperfusión que sigue a la isquemia. Mecanismos adicionales como la inflamación de hierro libre, inflamación, hiperoxia, fase de reperfusión y síntésis de óxido nítrico, son responsables de la amplificación del extrés oxidativo y daño tisular. La infiltración de leucocitos en el cerebro neonatal postasfíctico en respuesta a los mediadores proinflamatorios es un factor que se relaciona con la liberación local de oxígeno y nitrógeno procedentes de radicales libres, citokinas, lípidos bioactivos. Debido al alto contenido lipídico, el metabolismo celular acelerado, el cerebro neonatal en desarrollo es particularmente susceptible al estrés oxidativo y peroxidación lipídica. En Serafina Perrone, Mikl s Szab, Carlo Valerio Bellieni, Mariangela Longini, Mbrta Bang, Dorottya Kelen, Andrbs Treszl, Simona Negro, Maria Luisa Tataranno, and Giuseppe Buonocore. Whole Body Hypothermia and Oxidative Stress in Babies With Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Pediatric Neurology 43 (4):236-240, 2010; se analiza sobre 22 recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica el impacto del tiempo y el tratamiento (normotermia o hipotermia) sobre los dihidroperóxidos totales y proteína C reactiva. Los hidroperóxidos totales y la proteína C reactiva no difieren en cada momento de tiempo entre neonatos en hipotermia o normotermia. Sin embargo, los valores de proteína C reactiva e hidroperóxidos experimentan un incremento progresivo en las primeras horas de visa en neonatos con normotermia

 

La evidencia actual procedente de varios ensayos clínicos multicéntricos indica que la hipotermia terapéutica en recién nacidos asficticos puede mejorar los resultados neurológicos a largo plazo. Sien embargo, el mecanismo exacto por el que la hipotermia puede resultar beneficiosa no esta completamente dilucidado. Fisiopatológicamente se pueden distinguir varias fases durante y tras el episodio hipóxico-isquémico; durante una primera fase coincidente con el insulto hipóxico se identifica un defecto primario de energía cerebral con edema celular citotóxico. Le sigue una fase de reperfusión durante la fase latente, que se sigue de la fase secundaria en la que ocurre hiperperfusión y edema citotóxico secundario, durante esta fase que comienza tras 6-8 horas después del periodo hipóxico, predominan las alteraciones del metabolismo oxidativo y pueden ocurrir convulsiones. Los estudios de seguimiento realizados son consistentes con el hallazgo de que los trastornos del neurodesarrollo tras 1-4 años, se relacionan con la severidad de las alteraciones oxidativas a las 15 horas del episodio hipóxico. Sobre esta base, los datos experimentales sugieren que los pacientes con riesgo de encefalopatía hipóxico-isquémica, inicien el tratamiento con hipotermia antes de 6 horas de vida. El biomarcador clásico en los pacientes expuestos a hipoxia-isquemia son los niveles de lactato y anion gap en cordón umbilical y la necesidad de reanimación (Apgar). Durante y después de la exposición a la hipoxia-isquemia diversos marcadores bioquímicos se elevan en los fluidos corporales, entre ellos el S100B, enolosa neurona-específica, activina-A, adrenomedulina, interleukina-1B e IL-6. Los niveles de S100B pueden estar marcadamente incrementados en situaciones retraso del crecimiento intrauterino e hipoxia crónica, infecciones perinatales, parto traumático, parto prematuro y tratamiento materno con glucocorticoides y anestésicos. Un reciente metanálisis muestra que los niveles en líquido cefalorraquídeo de IL-1B, IL-6 a los 3 días de vida son altamente predictivos del grado de afectación en el neurodesarrollo. Diversos autores utilizan como criterio de reclutamiento de tratamiento con hipotermia, un registro EEG de amplitud durante las primeras 6 horas de vida sugiera depresión grave del EEG. Sin embargo, las evidencias recogidas hasta el presente parecen sugerir que la depresión del EEG en las primeras horas de vida, es insuficiente para predecir el grado e afectación en el neurodesarrollo. En L. Bennet, L. Booth, and A. J. Gunn. Potential biomarkers for hypoxic-ischemic encephalopathy. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 15 (5):253-260, 2010, pueden consultarse este y otros aspectos del interés sobre el tema.

En Prakesh S. Shah. Hypothermia: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 15 (5):238-246, 2010; se revisan las evidencias existentes al respecto, la eficacia y seguridad de la hipotermia en recién nacidos. De forma general, dos métodos de aplicar la hipotermia son habitualmente utilizados, el enfriamiento selectivo de la cabeza y el enfriamiento corporal total. En la valoración de los estudios se tienen en cuenta los diferentes niveles de severidad de la encefalopatía hipóxico-isquémica y los diferentes niveles de hipotermia utilizados (>34ºC y < 34ºC).

Los pacientes incluidos en los estudios reunen criterios de encefalopatia hipóxica isquémica de moderada a severa, presentando baja puntuación en el test de apgar y/o pH en arteria umbilical con acidosis metabólica severa y/o evidencia electrofisiológica de encefalopatía hipóxico-isquémica definida por la presencia de ondas lentas de gran amplitud.

Los autores identifican 31 estudios de los que desechan 11 por razones metodológicas, finalmente por diversos motivos se seleccionan 13 estudios, lo que supone la evaluación de 1440 neonatos. En todos los estudios la hipotermia se inició en las primeras 6 horas de vida, en 5 estudios se utilizó hipotermia moderada (>34ºC). En 6 de los estudios considerados se utilizó hipotermia selectiva de la cabeza.

En este metanálsis de concluye que el uso de la hipotermia terapéutica se ha asociado con una reducción del riesgo de mortalidad y trastornos moderados de neurodesarrollo. Tanto la hipotermia cefálica como la hipotermia general se muestran útiles en la reducción de la severidad de la encefalopatía hipóxico-isquémica y mortalidad. La hipotermia inferior a 34ºC se mostró mas eficaz, si bien hay que decir que en ningún estudio se ensayó una temperatura inferior a 33ºC. Los autores concluyen que la hipotermia es segura y eficaz en el tratamiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica en neonatos a término y prematuros tardíos.

  

Prof. Dr. José Uberos Fernández