(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 7 de Septiembre de 2009)
En 1980, Furchgott y Zawadgzi describen "el papel obligado del endotelio en la relajación del músculo liso vascular mediada por la acetilcolina"; desde entonces son muchos los autores que de forma indirecta evidencian la existencia de una o varias sustancias vasodilatadoras que denominaron EDRF "endothelium-derived relaxing factor". De forma indirecta se pudo evidenciar que el EDRF erra un compuesto muy lábil con una semivida muy corta y que se podía inactivar en presencia de varias sustancias, entre ellas, la hemoglobina, el oxígeno, anión superóxido y compuestos reductores. Se pudo igualmente demostrar que la vasorelajación ejercida por el EDRF estaba ligada a un aumento intracelular de GMPc. Todos estos hallazgos sirvieron de base para plantear las similitudes entre los efectos del EDRF y el NO; y en A. T. Dinh Xuan. Tonus vasomoteur et facteurs vasoactifs non prostanoïdes dérivés de l'endothélium. Arch.Mal.Coeur 83:261-265, 1990; ya se plantea la posibilidade de que ambas sustancias sean en realidad el mismo compuesto.
El óxido nítrico es una molécula omnipresente en el organismo. A nivel vascular el NO es sintetizado por el endotelio a partir del aminoácido L-arginina por la acción de la enzima óxido-nitrico-sintetasa (ONS). Debido a su pequeño tamaño y a que no está cargada eléctricarnente, el NO difunde libremente desde la célula endotelial a la célula muscular lisa vascular, donde estimula la enzima guanilciclasa y produce GMP-c. El GMP-c actúa a través de una cascada de proteincinasas produciendo la relajación del músculo liso vascular. El NO tiene una vida media muy corta, inferior a 30 segundos. Al pasar a la sangre reacciona rápidamente con la hemoglobina inactivándose, de igual forma se transforma en nitritos y nitratos que se eliminan por orina y tracto gastrointestinal.
La utilización del óxido nítrico inhalado (NOi) es una realidad desde 1992 en las mayoría de las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales como tratamiento de la hipertensión pulmonar del recién nacido. El NO inhalado difunde rápidamente desde el alveolo al músculo liso vascular donde produce aumento del GMPc y relajación vascular. El óxido nítrico inhalado actúa en las áreas ventiladas del pulmón donde contribuye a regular el cociente entre ventilación perfusión (V/Q). El óxido nítrico interfiere con las funciones plaquetaria y leucocitaria, disminuyéndolas e incrementando la respuesta inflamatoria de una forma dosis dependiente. Debido a su semivida corta, la molécula de NO inhalada carece de efectos a nivel sistémico. Los efectos adversos del óxido nítrico inhalado son infrecuentes, se han descrito la formación de metahemoglobina, dióxido nítrico (un potente oxidante) y peroxinitrato ( un potente oxidante y mediador proinflamatorio).
Aunque inicialmente los ensayos clínicos realizados con NOi se dirigieron a comprobar su utilidad en recién nacidos a término con hipertensión pulmonar, posteriormente se han realizado estudios dirigidos a comprobar su utilidad en recién nacidos pretérmino con distres respiratorio. La enfermedad de la membrana hialina se ha asociado con retraso en la adaptación circulatoria postnatal, con hipertensión pulmonar, hipotensión sistémica y persistencia del ductus arterioso.
En el momento actual los beneficios del óxido nítrico inhalado en el recién nacido a término que desarrolla una persistencia de circulación fetal, están fuera de toda duda. Sin embargo, hasta el momento actual se ha cuestionado la utilidad del óxido nítrico inhalado en el recién nacido prematuro que presenta una enfermedad de membrana hialina con mala respuesta al surfactante. K. P. Van Meurs, L. L. Wright, R. A. Ehrenkranz, J. A. Lemons, M. B. Ball, W. K. Poole, R. Perritt, R. D. Higgins, W. Oh, M. L. Hudak, A. R. Laptook, S. Shankaran, N. N. Finer, W. A. Carlo, K. A. Kennedy, J. H. Fridriksson, R. H. Steinhorn, G. M. Sokol, G. G. Konduri, J. L. Aschner, B. J. Stoll, C. T. D'Angio, and D. K. Stevenson. Inhaled nitric oxide for premature infants with severe respiratory failure. N.Engl.J.Med. 353 (1):13-22, 2005, publican este ensayo clínico donde aleatorizan 420 neonatos con una edad gestacional por debajo de 34 semanas y un peso entre 400 y 1500 g para recibir 4 horas después de la primera dosis de surfactante un flujo continuo de óxido nítrico (5-10 ppm) o placebo (flujo simulado). KP Van Meurs y cols. definen como criterio de inclusión para recibir NOi la presencia de insuficiencia respiratoria severa, definida por un índice de oxigenación mayor de 10.
IO= (Presión media de vía aérea / PaO2) x FiO2 x 100
Estos autores, evalúan además de la respuesta inmediata a la utilización del óxido nítrico inhalado, la mejora en parámetros de morbilidad clásicos en grandes prematuros: grado de hemorragia intraventricular, retinopatía del prematuro o displasia broncopulmonar. No observan que el uso de óxido nítrico se relacione con mayor frecuencia o mas severidad de displasia broncopulmonar, retinopatia, mortalidad o mayor duración de la ventilación mecánica en recién nacidos prematuros. Por otro lado, la respuesta al óxido nítrico inhalado a 5 ppm es estadísticamente significativa 5 minutos después del inicio de su administración con incremento de la PaO2 y disminución del índice de oxigenación sin que se produzcan incrementos significativos de la metahemoglobina en sangre. Con anterioridad a este ensayo se habían realizado otros, donde se evidenciaba un resultado variable. Los autores concluyen la necesidad de realizar nuevos ensayos clínicos para determinar la real utilidad del óxido nítrico en recién nacidos prematuros con insuficiencia respiratoria severa.
Tras ventilación mecánica prolongada con una mezcla de gas enriquecido en oxígeno se produce en el modelo animal una alteración en la formación de los alvéolos y capilares pulmonares, acumulo excesivo y desordenado de elastina, sobrecrecimiento del músculo liso en arteriolas pulmonares, inflamación crónica y edema intersticial. El el desarrollo del pulmón del prematuro entre las 25 y 28 semanas se considera que el NOi puede favorecer el crecimiento pulmonar y función del surfactante, disminuye la formación de elastina y la inflamación pulmonar, aumentando la broncodilatación y disminuyendo la proliferación del músculo liso en la vía aérea y la angiogénesis. Los estudios dirigidos a evaluar los efectos del NOi sobre la función plaquetaria y su contribución al desarrollo de hemorragia intraventricular no han demostrado efectos concluyentes. De los diversos ensayos disponibles se desprende que independientemente de los predictores de hipertensión pulmonar en la población de recién nacidos prematuros (apgar bajo, rotura prematura de membranas, oligoamnios, hipoplasia pulmonar y sepsis), la respuesta al NOi fue mas favorable en recién nacidos con peso > 1000 g y >29 semanas de edad gestacional. En el estudio de Kinsella y cols. se demuestra que el uso de NOi en recién nacidos prematuros entre 1000 y 1250 g reduce la incidencia de broncodosplasia pulmonar, en ninguno de los estudios considerados en la revisión Cochrane se evidencia aumento de las complicaciones de la prematuridad (retinopatia, broncodisplasia, enterocolitis necrotizante o sepsis). Los ensayos contemplan el uso de NOi a partir del 4º día de vida durante un mínimo de 3 dias y cuando se inicia a partir de la semana de vida durante un máximo de 24 días.
Del artículo de Stephanie S. Miller and William D. Rhine. Inhaled nitric oxide in the treatment of preterm infants. Early Human Development 84 (11):703-707, 2008; se desprenden las siguientes recomendaciones:
1. El uso del NOi en prematuros muestra mejoras en los índices de oxigenación y mejore resultados en lo referente a la presencia y severidad de broncodisplasia, muerte o alteraciones del desarrollo neurologico.
2. La respuesta es significativamente mejor en niños con mas de 1000 g. de peso.
3. Se precisan mas estudios para establecer la dosis, duración del tratamiento y momento de inicio adecuados.
4. En la actualkidad en estudio multicéntrico europeo en 36 Hospitales de 9 países esta en marcha para determinar los aspectos comentados en el punto anterior.
Prof Dr. José Uberos Fernández
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